Attività LRRK2 e marcatori della malattia di Parkinson nei portatori G2385R

Le aziende farmaceutiche con programmi di inibitori della chinasi LRRK2 sono vicine ai test clinici di Fase 1. Gli studi clinici di fase II proof-of-concept dovranno essere condotti su portatori della mutazione che manifestano LRRK2. Questo è attualmente un compito impegnativo data la disponibilità limitata di questa coorte.

Mentre la mutazione LRRK2 G2019S è la mutazione più comune presente nei caucasici e in alcuni gruppi etnici, la variante G2385R è stata identificata come un fattore di rischio per PD sporadico nella popolazione asiatica (cinese han, giapponese e coreano). Infatti, in queste popolazioni, si ritiene che l'occorrenza di questa mutazione sia superiore (fino al 4% dei pazienti con PD) all'occorrenza della mutazione G2019S nella popolazione caucasica. A differenza di G2019S, questa variante non è stata completamente caratterizzata. Ad esempio, ci sono state polemiche riguardo alla sua attività chinasica con alcuni che riportano un'attività più alta e altri più bassa. È necessaria una caratterizzazione biochimica sistematica del G2385R per determinare se questa coorte può essere utile negli studi sugli inibitori della chinasi LRRK2.

Sebbene siano stati condotti studi significativi sulla caratterizzazione clinica dei portatori della variante di rischio LRRK2 con o senza PD, si sa poco quale fattore sia più specifico nel predire la conversione in PD e quale biomarcatore possa essere utilizzato per misurare la progressione della malattia. L'identificazione di questi fenotipi clinici e biomarcatori sarà fondamentale per lo studio di farmaci efficaci per il PD.

Diverse linee di evidenza indicano un ruolo di LRRK2 nel sistema immunitario. Un'espressione particolarmente elevata di LRRK2 è stata scoperta nelle cellule macrofagiche e monocitiche, ma non nelle cellule T, portando alla speculazione di un ruolo funzionale per LRRK2 nel sistema immunitario innato. LRRK2 è anche espresso nella microglia attivata dal recettore toll-like 4 (TLR-4), cellule macrofagiche residenti nel cervello che sono state implicate nella patologia del cervello PD e LRRK2 modula le risposte proinfiammatorie in queste cellule attraverso diverse vie di segnalazione immunitaria. Inoltre, la neuroinfiammazione potenziata può contribuire alla neurodegenerazione nei pazienti con PD portatori di mutazioni LRRK2. Inoltre, recenti studi di associazione sull'intero genoma evidenziano LRRK2 nella modifica della suscettibilità alla malattia di Crohn cronica autoimmune e all'infezione da Mycobacterium leprae, aumentando la possibilità che LRRK2 possa contribuire al PD attraverso meccanismi immunogenici. Sebbene la neuroinfiammazione come innesco primario o processo secondario legato al PD rimanga poco chiara, il legame tra LRRK2 e il sistema immunitario offre una possibilità intrigante per un potenziale meccanismo patogeno, nonché un aiuto nell'identificazione di potenziali marcatori della funzione immunitaria correlata a LRRK2 che potrebbero informare lo sviluppo terapeutico e/o agire come potenziali misure farmacodinamiche dell'attività di LRRK2.

Questo studio trarrà vantaggio dalle coorti più ampie di portatori della variante LRRK2 G2385R con o senza PD stabilite dal Chinese Parkinson Study Group in Cina.