Atividade de LRRK2 e marcadores da doença de Parkinson em portadores de G2385R

As empresas farmacêuticas com programas de inibidores da quinase LRRK2 estão próximas da Fase 1 dos testes clínicos. Os ensaios clínicos de prova de conceito de Fase II precisarão ser conduzidos em portadores de mutação que manifestam LRRK2. Esta é atualmente uma tarefa desafiadora, dada a disponibilidade limitada desta coorte.

Enquanto a mutação LRRK2 G2019S é a mutação mais comum presente em caucasianos e em certos grupos étnicos, a variante G2385R foi identificada como um fator de risco para DP esporádica na população asiática (chinês Han, japonês e coreano). De fato, nessas populações, acredita-se que a ocorrência dessa mutação seja maior do que (até 4% dos pacientes com DP) a ocorrência da mutação G2019S na população caucasiana. Ao contrário do G2019S, esta variante não foi totalmente caracterizada. Por exemplo, tem havido controvérsia em relação à sua atividade de quinase, com alguns relatando atividade mais alta e outros mais baixa. Uma caracterização bioquímica sistemática do G2385R é necessária para determinar se esta coorte pode ser útil em ensaios com inibidores de LRRK2 quinase.

Embora existam estudos significativos sobre a caracterização clínica de portadores da variante de risco LRRK2 com ou sem DP, pouco se sabe qual fator é mais específico em predizer a conversão para DP e qual biomarcador pode ser usado para medir a progressão da doença. A identificação desses fenótipos clínicos e biomarcadores será fundamental para o estudo de fármacos eficazes para a DP.

Várias linhas de evidência apontam para um papel de LRRK2 no sistema imunológico. Expressão particularmente alta de LRRK2 foi descoberta em células macrofágicas e monocíticas, mas não em células T, levando à especulação de um papel funcional para LRRK2 no sistema imune inato. O LRRK2 também é expresso na micróglia ativada pelo receptor toll-like 4 (TLR-4), células macrófagas residentes no cérebro que foram implicadas na patologia do cérebro com DP, e o LRRK2 modula as respostas pró-inflamatórias nessas células por meio de várias vias de sinalização imune. Além disso, a neuroinflamação aumentada pode contribuir para a neurodegeneração em pacientes com DP portadores de mutações LRRK2. Além disso, estudos recentes de associação do genoma destacam o LRRK2 na modificação da suscetibilidade à doença de Crohn autoimune crônica e à infecção por Mycobacterium leprae, levantando a possibilidade de que o LRRK2 possa contribuir para a DP por meio de mecanismos imunogênicos. Embora a neuroinflamação como um gatilho primário ou processo secundário ligado à DP permaneça obscura, a ligação entre LRRK2 e o sistema imunológico fornece uma possibilidade intrigante para um mecanismo patogênico potencial, bem como ajuda na identificação de marcadores potenciais de função imune relacionada a LRRK2 que poderiam informar o desenvolvimento terapêutico e/ou atuar como potenciais medidas farmacodinâmicas da atividade LRRK2.

Este estudo aproveitará as coortes maiores de portadores da variante LRRK2 G2385R com ou sem DP estabelecidos pelo Chinese Parkinson Study Group na China.