Aktywność LRRK2 i markery choroby Parkinsona u nosicieli G2385R

Firmy farmaceutyczne z programami inhibitorów kinazy LRRK2 są bliskie fazy 1 testów klinicznych. Konieczne będzie przeprowadzenie badań klinicznych fazy II potwierdzających słuszność koncepcji u nosicieli wykazujących mutację LRRK2. Jest to obecnie trudne zadanie, biorąc pod uwagę ograniczoną dostępność tej kohorty.

Podczas gdy mutacja LRRK2 G2019S jest najczęstszą mutacją występującą u osób rasy kaukaskiej i niektórych grup etnicznych, wariant G2385R został zidentyfikowany jako czynnik ryzyka sporadycznej choroby Parkinsona w populacji azjatyckiej (chińskiej Han, japońskiej i koreańskiej). W rzeczywistości uważa się, że w tych populacjach występowanie tej mutacji jest wyższe niż (do 4% pacjentów z PD) występowanie mutacji G2019S w populacji kaukaskiej. W przeciwieństwie do G2019S wariant ten nie został w pełni scharakteryzowany. Na przykład pojawiły się kontrowersje dotyczące jego aktywności kinazowej, przy czym niektórzy zgłaszali wyższą, a inni niższą aktywność. Konieczna jest systematyczna charakterystyka biochemiczna G2385R, aby określić, czy ta kohorta może być użyteczna w próbach inhibitora kinazy LRRK2.

Chociaż przeprowadzono znaczące badania dotyczące charakterystyki klinicznej nosicieli wariantu ryzyka LRRK2 z PD lub bez PD, niewiele wiadomo, który czynnik jest bardziej specyficzny w przewidywaniu konwersji do PD i który biomarker można wykorzystać do pomiaru postępu choroby. Identyfikacja tych fenotypów klinicznych i biomarkerów będzie miała kluczowe znaczenie dla badania farmaceutyków skutecznych w leczeniu PD.

Kilka linii dowodów wskazuje na rolę LRRK2 w układzie odpornościowym. Szczególnie wysoką ekspresję LRRK2 odkryto w komórkach makrofagów i monocytów, ale nie w komórkach T, co prowadzi do spekulacji na temat funkcjonalnej roli LRRK2 we wrodzonym układzie odpornościowym. LRRK2 jest również wyrażany w mikrogleju aktywowanym receptorem Toll-podobnym 4 (TLR-4), komórkach makrofagów rezydujących w mózgu, które są zaangażowane w patologię mózgu z chorobą Parkinsona, a LRRK2 moduluje odpowiedzi prozapalne w tych komórkach poprzez kilka immunologicznych szlaków sygnałowych. Ponadto nasilone zapalenie nerwów może przyczyniać się do neurodegeneracji u pacjentów z PD będących nosicielami mutacji LRRK2. Co więcej, ostatnie badania asocjacyjne całego genomu podkreślają LRRK2 w modyfikacji podatności na przewlekłą autoimmunologiczną chorobę Leśniowskiego-Crohna i infekcję Mycobacterium leprae, co zwiększa prawdopodobieństwo, że LRRK2 może przyczyniać się do PD poprzez mechanizmy immunogenne. Chociaż zapalenie nerwów jako główny czynnik wyzwalający lub proces wtórny związany z PD pozostaje niejasny, związek między LRRK2 a układem odpornościowym zapewnia intrygującą możliwość potencjalnego mechanizmu patogennego, a także pomoc w identyfikacji potencjalnych markerów funkcji odpornościowej związanej z LRRK2, które mogą informować o rozwoju terapeutycznym i/lub działać jako potencjalne środki farmakodynamiczne aktywności LRRK2.

To badanie wykorzysta większe kohorty nosicieli wariantów LRRK2 G2385R z PD lub bez, ustanowione przez chińską grupę badawczą Parkinsona w Chinach.