LRRK2-Aktivität und Marker der Parkinson-Krankheit bei G2385R-Trägern

Pharmaunternehmen mit LRRK2-Kinase-Inhibitor-Programmen stehen kurz vor der klinischen Prüfung der Phase 1. Klinische Proof-of-Concept-Studien der Phase II müssen mit Trägern der LRRK2-Mutation durchgeführt werden. Angesichts der begrenzten Verfügbarkeit dieser Kohorte ist dies derzeit eine herausfordernde Aufgabe.

Während die LRRK2 G2019S-Mutation die häufigste Mutation bei Kaukasiern und bestimmten ethnischen Gruppen ist, wurde die G2385R-Variante als Risikofaktor für sporadische PD in der asiatischen Bevölkerung (chinesische Han, Japaner und Koreaner) identifiziert. Tatsächlich wird angenommen, dass das Auftreten dieser Mutation in diesen Bevölkerungsgruppen höher ist als (bis zu 4 % der PD-Patienten) das Auftreten der G2019S-Mutation in der kaukasischen Bevölkerung. Im Gegensatz zu G2019S wurde diese Variante nicht vollständig charakterisiert. Beispielsweise gab es Kontroversen bezüglich seiner Kinaseaktivität, wobei einige von einer höheren und andere von einer niedrigeren Aktivität berichteten. Eine systematische biochemische Charakterisierung des G2385R ist notwendig, um festzustellen, ob diese Kohorte in Studien mit LRRK2-Kinase-Inhibitoren nützlich sein könnte.

Obwohl es signifikante Studien zur klinischen Charakterisierung von Trägern von LRRK2-Risikovarianten mit oder ohne PD gab, ist wenig bekannt, welcher Faktor bei der Vorhersage der Konversion zu PD spezifischer ist und welcher Biomarker zur Messung des Krankheitsverlaufs verwendet werden kann. Die Identifizierung dieser klinischen Phänotypen und Biomarker wird für die Untersuchung von Arzneimitteln, die für PD wirksam sind, von entscheidender Bedeutung sein.

Mehrere Beweislinien weisen auf eine Rolle von LRRK2 im Immunsystem hin. Eine besonders hohe LRRK2-Expression wurde in makrophagen und monozytischen Zellen entdeckt, jedoch nicht in T-Zellen, was zu Spekulationen über eine funktionelle Rolle von LRRK2 im angeborenen Immunsystem führt. LRRK2 wird auch in durch Toll-like-Rezeptor 4 (TLR-4) aktivierten Mikroglia exprimiert, hirnresidenten Makrophagenzellen, die mit der Pathologie des PD-Gehirns in Verbindung gebracht wurden, und LRRK2 moduliert proinflammatorische Reaktionen in diesen Zellen über mehrere Immunsignalwege. Darüber hinaus kann eine verstärkte Neuroinflammation zur Neurodegeneration bei Parkinson-Patienten beitragen, die LRRK2-Mutationen tragen. Darüber hinaus heben jüngste genomweite Assoziationsstudien LRRK2 bei der Modifikation der Anfälligkeit für die chronische Autoimmunerkrankung Crohn und Mycobacterium leprae-Infektion hervor, was die Möglichkeit erhöht, dass LRRK2 durch immunogene Mechanismen zu PD beitragen kann. Obwohl die Neuroinflammation als primärer Auslöser oder sekundärer Prozess im Zusammenhang mit PD unklar bleibt, bietet die Verbindung zwischen LRRK2 und dem Immunsystem eine faszinierende Möglichkeit für einen potenziellen pathogenen Mechanismus und hilft bei der Identifizierung potenzieller Marker für eine LRRK2-bezogene Immunfunktion, die dies könnte informieren die therapeutische Entwicklung und/oder fungieren als potentielle pharmakodynamische Maße der LRRK2-Aktivität.

Diese Studie wird sich die größeren Kohorten von LRRK2 G2385R-Variantenträgern mit oder ohne Parkinson zunutze machen, die von der Chinese Parkinson Study Group in China eingerichtet wurden.