LRRK2-aktiivisuus ja Parkinsonin taudin merkkiaineet G2385R-kantajissa

Lääkeyhtiöt, joilla on LRRK2-kinaasi-inhibiittoriohjelmia, ovat lähellä vaiheen 1 kliinistä testausta. Vaiheen II proof-of-konseptin kliiniset tutkimukset on suoritettava LRRK2:ta ilmentävillä mutaation kantajilla. Tämä on tällä hetkellä haastava tehtävä tämän kohortin rajoitetun saatavuuden vuoksi.

Vaikka LRRK2 G2019S -mutaatio on yleisin valkoihoisilla ja tietyissä eettisissä ryhmissä esiintyvä mutaatio, G2385R-variantti on tunnistettu satunnaisen PD:n riskitekijäksi Aasian väestössä (kiinalainen han, japanilainen ja korealainen). Itse asiassa näissä populaatioissa tämän mutaation esiintymisen uskotaan olevan suurempi (jopa 4 % PD-potilaista) kuin G2019S-mutaation esiintyminen valkoihoisessa populaatiossa. Toisin kuin G2019S, tätä versiota ei ole täysin karakterisoitu. Esimerkiksi sen kinaasiaktiivisuudesta on ollut kiistaa, sillä jotkut raportoivat korkeammasta ja toiset pienemmästä aktiivisuudesta. G2385R:n systemaattinen biokemiallinen karakterisointi on tarpeen sen määrittämiseksi, voiko tämä kohortti olla hyödyllinen LRRK2-kinaasi-inhibiittorikokeissa.

Vaikka oli olemassa merkittäviä tutkimuksia LRRK2-riskivarianttien kantajista, joilla on tai ei ole PD:tä, tiedetään vain vähän, mikä tekijä on spesifisempi PD:ksi muuttumisen ennustamisessa ja mitä biomarkkeria voidaan käyttää taudin etenemisen mittaamiseen. Näiden kliinisten fenotyyppien ja biomarkkerien tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää PD:hen vaikuttavien lääkkeiden tutkimisessa.

Useat todisteet viittaavat LRRK2:n rooliin immuunijärjestelmässä. Erityisen korkea LRRK2:n ilmentyminen on havaittu makrofagisista ja monosyyttisoluista, mutta ei T-soluista, mikä johtaa spekulaatioihin LRRK2:n toiminnallisesta roolista synnynnäisessä immuunijärjestelmässä. LRRK2 ekspressoituu myös toll-like reseptori 4:n (TLR-4) aktivoimissa mikroglioissa, aivoissa asuvissa makrofagisoluissa, jotka ovat osallisina PD-aivojen patologiassa, ja LRRK2 moduloi tulehdusreaktioita näissä soluissa useiden immuunisignalointireittien kautta. Lisäksi tehostunut hermoston tulehdus voi edistää hermoston rappeutumista PD-potilailla, joilla on LRRK2-mutaatioita. Lisäksi viimeaikaiset genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset korostavat LRRK2:ta kroonisen autoimmuuni Crohnin taudin ja Mycobacterium leprae -infektion alttiuden muuttamisessa, mikä lisää mahdollisuutta, että LRRK2 voi edistää PD:tä immunogeenisten mekanismien kautta. Vaikka hermotulehdus ensisijaisena laukaisijana tai sekundaarisena prosessina, joka liittyy PD:hen, on edelleen epäselvä, LRRK2:n ja immuunijärjestelmän välinen yhteys tarjoaa kiehtovan mahdollisuuden mahdolliselle patogeeniselle mekanismille sekä auttaa tunnistamaan mahdollisia LRRK2:een liittyvän immuunitoiminnan markkereita, jotka voisivat informoida terapeuttista kehitystä ja/tai toimia mahdollisina LRRK2-aktiivisuuden farmakodynaamisina mittareina.

Tässä tutkimuksessa hyödynnetään Kiinan Parkinson Study Groupin Kiinassa perustamia suurempia kohortteja LRRK2 G2385R -muunnelman kantajista, joilla on tai ei ole PD:tä.