Активность LRRK2 и маркеры болезни Паркинсона у носителей G2385R

Фармацевтические компании с программами ингибиторов киназы LRRK2 близки к фазе 1 клинических испытаний. Клинические испытания фазы II, подтверждающие концепцию, должны быть проведены на носителях манифестной мутации LRRK2. В настоящее время это сложная задача, учитывая ограниченную доступность этой когорты.

В то время как мутация LRRK2 G2019S является наиболее распространенной мутацией, присутствующей у европеоидов и определенных этнических групп, вариант G2385R был идентифицирован как фактор риска спорадической болезни Паркинсона у азиатского населения (китайцы хань, японцы и корейцы). Фактически считается, что в этих популяциях частота возникновения этой мутации выше, чем (до 4% пациентов с БП) частота возникновения мутации G2019S в европеоидной популяции. В отличие от G2019S, этот вариант полностью не охарактеризован. Например, были разногласия относительно его киназной активности: одни сообщали о более высокой, а другие о более низкой активности. Систематическая биохимическая характеристика G2385R необходима, чтобы определить, может ли эта когорта быть полезной в испытаниях ингибиторов киназы LRRK2.

Несмотря на то, что были проведены значительные исследования по клинической характеристике носителей варианта риска LRRK2 с или без БП, мало известно, какой фактор более специфичен в прогнозировании конверсии в БП и какой биомаркер можно использовать для измерения прогрессирования заболевания. Выявление этих клинических фенотипов и биомаркеров будет иметь решающее значение для изучения лекарственных средств, эффективных при БП.

Несколько линий доказательств указывают на роль LRRK2 в иммунной системе. Особенно высокая экспрессия LRRK2 была обнаружена в макрофагальных и моноцитарных клетках, но не в Т-клетках, что привело к предположению о функциональной роли LRRK2 во врожденной иммунной системе. LRRK2 также экспрессируется в активируемой толл-подобным рецептором 4 (TLR-4) микроглии, резидентных клетках макрофагов головного мозга, которые вовлечены в патологию мозга при БП, и LRRK2 модулирует провоспалительные реакции в этих клетках посредством нескольких иммунных сигнальных путей. Более того, усиленное нейровоспаление может способствовать нейродегенерации у пациентов с БП, несущих мутации LRRK2. Кроме того, недавние полногеномные исследования ассоциации подчеркивают, что LRRK2 модифицирует восприимчивость к хронической аутоиммунной болезни Крона и инфекции Mycobacterium leprae, повышая вероятность того, что LRRK2 может способствовать БП посредством иммуногенных механизмов. Хотя нейровоспаление как первичный триггер или вторичный процесс, связанный с болезнью Паркинсона, остается неясным, связь между LRRK2 и иммунной системой обеспечивает интригующую возможность потенциального патогенного механизма, а также помогает в идентификации потенциальных маркеров иммунной функции, связанной с LRRK2, которые могут сообщать о терапевтической разработке и/или действовать как потенциальные фармакодинамические меры активности LRRK2.

В этом исследовании будут использованы преимущества более крупных групп носителей варианта LRRK2 G2385R с БП или без него, установленных Китайской группой по изучению болезни Паркинсона в Китае.