Actividad de LRRK2 y marcadores de la enfermedad de Parkinson en portadores de G2385R

Las compañías farmacéuticas con programas de inhibidores de la quinasa LRRK2 están cerca de las pruebas clínicas de Fase 1. Será necesario realizar ensayos clínicos de prueba de concepto de fase II en portadores de la mutación que manifiesta LRRK2. Esta es actualmente una tarea desafiante dada la disponibilidad limitada de esta cohorte.

Mientras que la mutación LRRK2 G2019S es la mutación más común presente en los caucásicos y ciertos grupos étnicos, la variante G2385R se ha identificado como un factor de riesgo para la EP esporádica en la población asiática (chinos han, japoneses y coreanos). De hecho, en estas poblaciones, se cree que la aparición de esta mutación es mayor que (hasta el 4 % de los pacientes con EP) la aparición de la mutación G2019S en la población caucásica. A diferencia del G2019S, esta variante no se ha caracterizado por completo. Por ejemplo, ha habido controversia con respecto a su actividad quinasa con algunos reportando una actividad más alta y otros más baja. Es necesaria una caracterización bioquímica sistemática del G2385R para determinar si esta cohorte puede ser útil en los ensayos con inhibidores de la quinasa LRRK2.

Aunque hubo estudios significativos sobre la caracterización clínica de los portadores de la variante de riesgo LRRK2 con o sin EP, poco se sabe qué factor es más específico para predecir la conversión a EP y qué biomarcador se puede usar para medir la progresión de la enfermedad. La identificación de estos fenotipos clínicos y biomarcadores será fundamental para el estudio de productos farmacéuticos efectivos para la enfermedad de Parkinson.

Varias líneas de evidencia apuntan a un papel de LRRK2 en el sistema inmunológico. Se ha descubierto una expresión particularmente alta de LRRK2 en células macrófagas y monocíticas, pero no en células T, lo que lleva a especular sobre un papel funcional para LRRK2 en el sistema inmunitario innato. LRRK2 también se expresa en la microglía activada por el receptor tipo toll 4 (TLR-4), células de macrófagos residentes en el cerebro que se han implicado en la patología del cerebro con EP, y LRRK2 modula las respuestas proinflamatorias en estas células a través de varias vías de señalización inmunitaria. Además, el aumento de la neuroinflamación puede contribuir a la neurodegeneración en pacientes con EP que portan mutaciones en LRRK2. Además, estudios recientes de asociación de todo el genoma destacan a LRRK2 en la modificación de la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn autoinmune crónica y la infección por Mycobacterium leprae, lo que plantea la posibilidad de que LRRK2 pueda contribuir a la enfermedad de Parkinson a través de mecanismos inmunogénicos. Aunque la neuroinflamación como un desencadenante primario o un proceso secundario relacionado con la EP sigue sin estar claro, el vínculo entre LRRK2 y el sistema inmunitario brinda una posibilidad intrigante para un posible mecanismo patogénico, además de ayudar en la identificación de posibles marcadores de la función inmunitaria relacionada con LRRK2 que podrían informar el desarrollo terapéutico y/o actuar como posibles medidas farmacodinámicas de la actividad de LRRK2.

Este estudio aprovechará las cohortes más grandes de portadores de la variante LRRK2 G2385R con o sin EP establecidas por el Chinese Parkinson Study Group en China.