Activité LRRK2 et marqueurs de la maladie de Parkinson chez les porteurs de G2385R

Les sociétés pharmaceutiques ayant des programmes d'inhibiteurs de la kinase LRRK2 sont proches des essais cliniques de phase 1. Des essais cliniques de preuve de concept de phase II devront être menés chez des porteurs de la mutation LRRK2. Il s'agit actuellement d'une tâche difficile compte tenu de la disponibilité limitée de cette cohorte.

Alors que la mutation LRRK2 G2019S est la mutation la plus courante chez les Caucasiens et certains groupes ethniques, le variant G2385R a été identifié comme un facteur de risque de MP sporadique dans la population asiatique (Chinois Han, Japonais et Coréen). En fait, dans ces populations, la survenue de cette mutation serait supérieure (jusqu'à 4 % des patients parkinsoniens) à la survenue de la mutation G2019S dans la population caucasienne. Contrairement à G2019S, cette variante n'a pas été entièrement caractérisée. Par exemple, il y a eu une controverse concernant son activité kinase, certains signalant une activité plus élevée et d'autres plus faible. Une caractérisation biochimique systématique du G2385R est nécessaire pour déterminer si cette cohorte peut être utile dans les essais sur les inhibiteurs de la kinase LRRK2.

Bien qu'il y ait eu des études significatives sur la caractérisation clinique des porteurs du variant de risque LRRK2 avec ou sans MP, on ne sait pas quel facteur est le plus spécifique pour prédire la conversion en MP et quel biomarqueur peut être utilisé pour mesurer la progression de la maladie. L'identification de ces phénotypes cliniques et de ces biomarqueurs sera essentielle pour étudier les produits pharmaceutiques efficaces pour la MP.

Plusieurs sources de données indiquent un rôle de LRRK2 dans le système immunitaire. Une expression particulièrement élevée de LRRK2 a été découverte dans les cellules macrophages et monocytaires, mais pas dans les lymphocytes T, ce qui conduit à spéculer sur un rôle fonctionnel de LRRK2 dans le système immunitaire inné. LRRK2 est également exprimé dans la microglie activée par le récepteur de type péage 4 (TLR-4), des cellules macrophages résidentes du cerveau qui ont été impliquées dans la pathologie du cerveau de la MP, et LRRK2 module les réponses pro-inflammatoires dans ces cellules via plusieurs voies de signalisation immunitaire. De plus, une neuroinflammation accrue peut contribuer à la neurodégénérescence chez les patients parkinsoniens porteurs de mutations LRRK2. De plus, de récentes études d'association à l'échelle du génome mettent en évidence LRRK2 dans la modification de la sensibilité à la maladie de Crohn auto-immune chronique et à l'infection à Mycobacterium leprae, ce qui soulève la possibilité que LRRK2 puisse contribuer à la MP par des mécanismes immunogènes. Bien que la neuroinflammation en tant que déclencheur primaire ou processus secondaire lié à la MP reste incertaine, le lien entre LRRK2 et le système immunitaire offre une possibilité intrigante pour un mécanisme pathogène potentiel ainsi qu'une aide à l'identification de marqueurs potentiels de la fonction immunitaire liée à LRRK2 qui pourraient éclairer le développement thérapeutique et/ou agir en tant que mesures pharmacodynamiques potentielles de l'activité de LRRK2.

Cette étude tirera parti des cohortes plus importantes de porteurs du variant LRRK2 G2385R avec ou sans MP établies par le Chinese Parkinson Study Group en Chine.