LRRK2-aktivitet og markører for Parkinsons sygdom hos G2385R-bærere

Farmaceutiske virksomheder med LRRK2 kinasehæmmerprogrammer er tæt på fase 1 kliniske tests. Fase II proof-of-concept kliniske forsøg skal udføres i LRRK2-manifesterende mutationsbærere. Dette er i øjeblikket en udfordrende opgave i betragtning af den begrænsede tilgængelighed af denne kohorte.

Mens LRRK2 G2019S-mutationen er den mest almindelige mutation til stede i kaukasiere og visse etiske grupper, er G2385R-varianten blevet identificeret som en risikofaktor for sporadisk PD i den asiatiske befolkning (kinesisk Han, japansk og koreansk). Faktisk menes forekomsten af ​​denne mutation i disse populationer at være højere end (op til 4% af PD-patienter) forekomsten af ​​G2019S-mutationen i den kaukasiske befolkning. I modsætning til G2019S er denne variant ikke blevet fuldt karakteriseret. For eksempel har der været uenighed om dets kinaseaktivitet, hvor nogle rapporterede højere og andre lavere aktivitet. En systematisk biokemisk karakterisering af G2385R er nødvendig for at bestemme, om denne kohorte kan være nyttig i LRRK2 kinasehæmmerforsøg.

Selvom der var signifikante undersøgelser af den kliniske karakterisering af LRRK2 risikovariantbærere med eller uden PD, ved man ikke meget, hvilken faktor der er mere specifik til at forudsige konverteringen til PD, og ​​hvilken biomarkør der kan bruges til at måle sygdomsprogressionen. Identifikation af disse kliniske fænotyper og biomarkører vil være afgørende for at studere lægemidler, der er effektive til PD.

Flere beviser peger på en rolle af LRRK2 i immunsystemet. Særligt høj LRRK2-ekspression er blevet opdaget i makrofagiske og monocytiske celler, men ikke T-celler, hvilket fører til spekulation om en funktionel rolle for LRRK2 i det medfødte immunsystem. LRRK2 udtrykkes også i toll-lignende receptor 4 (TLR-4)-aktiverede mikroglia, hjerne-residente makrofagceller, der er blevet impliceret i patologien af ​​PD hjerne, og LRRK2 modulerer proinflammatoriske responser i disse celler via flere immunsignalveje. Desuden kan øget neuroinflammation bidrage til neurodegeneration hos PD-patienter, der bærer LRRK2-mutationer. Yderligere fremhæver nylige genomomfattende associationsstudier LRRK2 i modifikationen af ​​modtagelighed for den kroniske autoimmune Crohns sygdom og Mycobacterium leprae-infektion, hvilket øger muligheden for, at LRRK2 kan bidrage til PD gennem immunogene mekanismer. Selvom neuroinflammation som en primær trigger eller sekundær proces forbundet med PD fortsat er uklar, giver sammenhængen mellem LRRK2 og immunsystemet en spændende mulighed for en potentiel patogen mekanisme såvel som hjælp til identifikation af potentielle markører for LRRK2-relateret immunfunktion, der kunne informere terapeutisk udvikling og/eller fungere som potentielle farmakodynamiske mål for LRRK2-aktivitet.

Denne undersøgelse vil drage fordel af de større kohorter af LRRK2 G2385R-variantbærere med eller uden PD etableret af den kinesiske Parkinson Study Group i Kina.