代謝イメージングを用いたグルコース恒常性における肝臓の役割 (LEMON)

肝臓は、グルコースの恒常性を維持する上で中心的な役割を果たしています。 食物摂取後の期間中、肝臓はグルコースを貯蔵しますが、絶食期間中はグルコースを生成して循環に放出します. これらの重要な調節機能は、肝臓のグルコース取り込みの増加を介して食後の高血糖を防ぎ、肝臓のグルコース出力を介して絶食中の低血糖を防ぎます。 正確な数値は不明ですが、経口ブドウ糖負荷の約 25% ～ 30% が肝臓に取り込まれることが示唆されています。 肝臓のグルコース取り込みは肝臓のグリコーゲン合成と密接に関連しているため、グリコーゲンに変換される経口グルコース負荷の割合は類似しているか、やや少ない. 肝臓でのグルコース取り込みの下流にあるその他の経路は、乳酸への変換、二酸化炭素 (CO2) への酸化、または脂肪酸の合成です。 グリコーゲン分解と糖新生は、まだ未知の割合で、肝臓のグルコース出力に寄与しています。 肝臓の糖代謝の重要な調節因子は、さまざまなメカニズムを通じて作用します。 肝臓のグルコース取り込みは、主にインスリンのレベル、門脈におけるグルコースの出現速度、門脈周辺のグルコースとインスリン勾配、およびニューロンのシグナル伝達によって調節されます1。 肝臓のグルコース産生は、乳酸やグリセロールなどの基質の供給、グルコースなどの代謝産物によるアロステリック制御、およびインスリン、グルカゴン、カテコールアミンなどのホルモンのバランスによって調節されています。 肝臓のグルコース取り込みと肝臓のグルコース出力との間の不均衡は、高血糖または低血糖の両方であり得る異常血糖をもたらす。

肝臓のグルコース代謝は、幅広い疾患で調節不全です。 主な例は、1 型および 2 型糖尿病であり、異なるメカニズムを介してではあるが、肝臓のグルコース処理の変化が高血糖に寄与している。 2型糖尿病では、インスリン抵抗性、したがって肝臓のグルコース出力の抑制障害が重要な病態生理学的特徴であるのに対し、門脈-末梢インスリン勾配の欠如（インスリンレベルは、分泌された内因性インスリンの排出により、動脈血よりも門脈で通常3倍高い）門脈への侵入) は、1 型糖尿病でより関連性があるようです。 後者の場合、絶対的なインスリン欠乏症、したがって外因性皮下経路による総インスリン要求の範囲は、内因性分泌インスリンと比較して非常に異なる血管インスリンプロファイルを生成します. 意識のあるイヌでの実験では、インスリンが門脈経由で注入された場合、グルコースの取り込みが肝臓と筋肉の間で均等に分割されることが示されましたが、インスリンが末梢に送達された場合、肝臓によって取り込まれるグルコースの割合は通常の半分未満です. これらの調査結果は、末梢に送達されたインスリンが食後の肝臓のグルコース取り込みの生理学的調節を再現できないことを示唆していますが、ヒトにおける直接的な証拠は現在不足しています。

門脈環境の変化を特徴とする別の状態は、肥満手術を受けた患者です。 胃腸管の再編成は、加速されたグルコースフラックスと、より高く、より早い腸ペプチドホルモンパターンによって、門脈環境を大幅に変化させます。 最も一般的に行われている 2 つの肥満外科手術、すなわち、小腸を小さな胃嚢に再経路化する Roux-en-Y 胃バイパス術と、胃を元のサイズの約 15% に縮小するスリーブ状胃切除術は、大幅に加速します。グルコース吸収。 この効果は、スリーブ状胃切除術よりも Roux-en-Y-胃バイパス術の後に顕著であることが最近実証されました。 グルコースの吸収が加速すると、門脈のグルコース濃度が高くなります。 注目すべきことに、門脈カテーテル法を使用した動物実験では、門脈のグルコースレベルが上昇すると肝臓のグルコース取り込みが促進されることが示されましたが、肥満手術後の患者における直接的な証拠は不足しています.

器官固有の基質交換 (取り込みと出力) は、動静脈基質濃度差と器官の血液供給を測定することによって最もよく調べることができます。 同位体標識基質の追加使用により、臓器内代謝回転率をさらに計算できます。 侵襲的ですが、この方法は、腎臓、心臓、脳、手足全体など、ほとんどの臓器や組織に適用できます。 ただし、肝臓の解剖学的位置と門脈循環への接続により、人間の動静脈基質勾配の計算は特に困難になります。 人間の門脈の外科的カテーテル法は、実用的および倫理的な理由から不可能です。 結果として、ヒトにおける現在の非侵襲的アプローチは、安定同位体の使用に依存しており、内臓のグルコース取り込み (肝臓と腸のグルコース利用の合計) の推定しか提供できず、肝臓のグルコース取り込みの定量化はできません。

一般に、肝臓がグルコース産生の唯一の供給源であると想定されているため (腎臓は総グルコース産生に 10% 未満しか寄与していないように見えるため、正常な状態で本質的に検証された仮定)、注入された標識グルコースは、肝臓の（内因性）グルコース出力を確実に推定できます。 ただし、このような同位体希釈では、肝臓のグルコース取り込みを推定することはできません。これは、基本的に、複数の (経口 + iv) グルコーストレーサー実験および摂取された標識グルコースの全身的外観の計算で間接的に評価されています。 ただし、これらの測定値は、使用される数学的モデルに大きく依存しているため、半定量的なままです。 さらに、腸と肝臓のグルコース取り込みを区別することはできません。

したがって、肝臓のグルコース取り込みを直接評価する唯一の方法は、動物モデルを必要とする非常に侵襲的な門脈カテーテル法によるものです。 このようなモデルは、食後の肝臓のブドウ糖処理をシミュレートできますが、人間への適用性は限られています。 さまざまな条件下での肝臓のグルコース取り込みの現在の概念は、主に、一晩絶食させた意識のある犬に門脈カテーテル法を施行した動物実験に由来しています。

上記のジレンマから、ヒトの肝臓でのグルコース取り込みに関する定量的データを取得するには、イメージングなどの非侵襲的アプローチが必要であることがわかります。 FDG-PET と呼ばれるトレーサーフッ素-18 (F-18) フルオロデオキシグルコース (FDG) を用いた陽電子放出断層撮影法 (PET) スキャンにより、in vivo で経時的に放射能を定量化することにより、組織のグルコース取り込みを直接観察できます。 したがって、一部の研究者は、FDG-PET を使用してヒトの糖代謝を研究することを提案しています。 しかし、FDG-PET は、研究目的でのみ正当化されるとは考えられないリスクである、著しい量の放射線に個人をさらすという大きなマイナス面をもたらします。 さらに、FDG-PET はグルコース取り込みの下流の代謝について情報を提供せず、放射性グルコースの静脈内投与経路は正常な生理機能を反映していません。

明らかに、肝臓のグルコース取り込みの定量化を含む、ヒトの肝臓のグルコース代謝を調査するための非侵襲的、非放射性で簡単に適用できるアプローチが求められています。 重水素代謝イメージングは​​、重水素磁気共鳴分光イメージングと非放射性 2H 標識基質の経口摂取または静脈内注入を組み合わせて 3 次元代謝マップを生成する、新しい非侵襲的イメージング アプローチです。 重水素代謝イメージングは​​、単なる取り込みを超えたグルコース代謝を明らかにすることができ、他の重水素 (2H) 標識基質にも使用できます。 最近、De Feyter らによって実証されました。重水素代謝イメージングにより、6,6-2H2-グルコースを使用して、動物モデルおよびヒト被験者の脳および肝臓におけるグルコース代謝のマッピングが可能になります。 重水素代謝イメージングは​​、食後の肝臓のグルコース取り込みと利用の範囲とダイナミクスなどの重要な知識のギャップに対処するための新しい道を開く、有望で非侵襲的で実装が容易なイメージング技術です。