Роль печени в гомеостазе глюкозы с использованием метаболической визуализации (LEMON)

Печень играет центральную роль в поддержании гомеостаза глюкозы. В периоды после приема пищи печень запасает глюкозу, а во время голодания она вырабатывает и выделяет глюкозу в кровоток. Эти ключевые регуляторные функции предотвращают гипергликемию после еды за счет увеличения поглощения глюкозы печенью и предотвращают гипогликемию во время голодания за счет выхода глюкозы печенью. Хотя точные цифры неизвестны, предполагается, что примерно 25-30% пероральной нагрузки глюкозой поглощается печенью. Поскольку поглощение глюкозы печенью тесно связано с синтезом гликогена в печени, доля пероральной нагрузки глюкозы, которая превращается в гликоген, аналогична или несколько меньше. Другими путями после поглощения глюкозы печенью являются превращение в лактат, окисление до двуокиси углерода (CO2) или синтез жирных кислот. Гликогенолиз и глюконеогенез способствуют выработке глюкозы печенью в неизвестных пропорциях. Ключевые регуляторы метаболизма глюкозы в печени действуют посредством различных механизмов. Поглощение глюкозы печенью в основном регулируется уровнем инсулина, скоростью появления глюкозы в воротной вене, портально-периферическим градиентом глюкозы и инсулина и нейрональной сигнализацией1. Производство глюкозы в печени регулируется предоставлением субстратов, таких как лактат и глицерин, аллостерическим контролем метаболитов, таких как глюкоза, и балансом гормонов, таких как инсулин, глюкагон и катехоламины. Дисбаланс между поглощением глюкозы печенью и выходом глюкозы из печени приводит к дисгликемии, которая может быть как гипер-, так и гипогликемией.

Метаболизм глюкозы в печени нарушается при широком спектре заболеваний. Яркими примерами являются диабет типа 1 и типа 2, при которых измененная обработка глюкозы в печени способствует гипергликемии, хотя и через различные механизмы. В то время как при диабете 2 типа инсулинорезистентность и, следовательно, нарушение подавления продукции глюкозы печенью является ключевым патофизиологическим признаком, отсутствие портально-периферического градиента инсулина (уровни инсулина обычно в три раза выше в портальной вене, чем в артериальной крови из-за дренирования секретируемого эндогенного инсулина). в воротную вену) кажется более актуальным при диабете 1 типа. В последнем случае абсолютный дефицит инсулина и, следовательно, покрытие общей потребности в инсулине за счет экзогенного подкожного введения создает совершенно другой профиль сосудистого инсулина по сравнению с эндогенно секретируемым инсулином. Эксперименты на собаках в сознании показали, что поглощение глюкозы поровну распределяется между печенью и мышцами, когда инсулин вводится через воротную вену, но когда инсулин доставляется периферически, процент глюкозы, поглощаемой печенью, составляет менее половины нормы. Эти данные свидетельствуют о том, что периферически доставляемый инсулин не может воспроизвести физиологическую регуляцию постпрандиального поглощения глюкозы печенью, но прямые доказательства у людей в настоящее время отсутствуют.

Другое состояние, которое характеризуется измененной портальной средой, - это пациенты, перенесшие бариатрическую операцию. Перестройка желудочно-кишечного тракта существенно изменяет портальную среду за счет ускоренного потока глюкозы и более высокого и раннего паттерна пептидных гормонов кишечника. Две наиболее часто выполняемые операции бариатрической хирургии, а именно обходной желудочный анастомоз по Ру, который перенаправляет тонкую кишку в небольшой желудочный мешок, и рукавная гастрэктомия, которая уменьшает желудок примерно до 15% от его первоначального размера, значительно ускоряют всасывание глюкозы. Недавно было продемонстрировано, что этот эффект более выражен после шунтирования желудка по Ру, чем после рукавной гастрэктомии. Ускоренное всасывание глюкозы приводит к повышению ее концентрации в воротной вене. Следует отметить, что эксперименты на животных с использованием катетеризации воротной вены показали, что повышенный уровень глюкозы в воротной вене способствует поглощению глюкозы печенью, однако прямые доказательства у пациентов после бариатрической хирургии отсутствуют.

Органоспецифический обмен субстратов (поглощение и выведение) лучше всего изучать путем измерения разницы концентраций субстрата в артериовенозной системе и кровоснабжения органов. Дополнительное использование изотопно-меченых субстратов позволяет дополнительно рассчитать скорость внутриорганного оборота. Хотя этот метод является инвазивным, его можно применять для большинства органов или тканей, таких как почки, сердце, мозг или целые конечности. Однако анатомическое расположение печени и связь с портальным кровообращением делают расчет артериовенозно-субстратного градиента у людей особенно сложным. Хирургическая катетеризация воротной вены у человека невозможна по практическим и этическим соображениям. Как следствие, современные неинвазивные подходы у людей основаны на использовании стабильных изотопов и могут дать только оценку поглощения глюкозы органами внутренних органов (сумма использования глюкозы печенью и кишечником), но не позволяют количественно определить поглощение глюкозы печенью.

Поскольку обычно предполагается, что печень является единственным источником продукции глюкозы (предположение, по существу, подтверждается в нормальных условиях, поскольку почки, по-видимому, дают менее 10% общего количества глюкозы), упрощенный индикаторный подход с анализом системного разведения введенная меченая глюкоза может надежно оценить печеночный (эндогенный) выход глюкозы. Однако такое изотопное разведение не может оценить поглощение глюкозы печенью, которое по существу было косвенно оценено в эксперименте с несколькими (перорально + в/в) индикаторами глюкозы и расчетом системного появления проглоченной меченой глюкозы. Однако эти измерения сильно зависят от используемой математической модели и, следовательно, остаются полуколичественными. Кроме того, они не позволяют дифференцировать поглощение глюкозы кишечником и печенью.

Таким образом, единственным способом прямой оценки поглощения глюкозы печенью является высокоинвазивная катетеризация воротной вены, для которой требуются модели животных. Такие модели могут имитировать постпрандиальную обработку глюкозы в печени, но применимость к людям ограничена. Текущие представления о поглощении глюкозы печенью при различных условиях в основном основаны на экспериментах на животных, в которых собакам, находившимся в сознании натощак в течение ночи, была проведена катетеризация воротной вены.

Из вышеупомянутой дилеммы следует, что получение количественных данных о поглощении глюкозы печенью у людей требует неинвазивного подхода, такого как визуализация. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с индикатором фтор-18 (F-18) фтордезоксиглюкозы (ФДГ), называемая ФДГ-ПЭТ, позволяет напрямую наблюдать за поглощением глюкозы тканями путем количественного определения радиоактивности с течением времени in vivo. Поэтому некоторые исследователи предложили использовать ФДГ-ПЭТ для изучения метаболизма глюкозы у человека. Однако основным недостатком ФДГ-ПЭТ является воздействие значительного количества радиации на людей, риск, который не считается оправданным только для исследовательских целей. Кроме того, ФДГ-ПЭТ не дает информации о метаболизме после поглощения глюкозы, а путь внутривенного введения радиоактивной глюкозы не отражает нормальную физиологию.

Очевидно, что существует потребность в неинвазивном, нерадиоактивном и легко применимом подходе к исследованию метаболизма глюкозы в печени человека, включая количественную оценку поглощения глюкозы печенью. Метаболическая визуализация дейтерия — это новый неинвазивный подход к визуализации, сочетающий магнитно-резонансную спектроскопию дейтерия с пероральным приемом или внутривенным вливанием нерадиоактивных субстратов, меченных 2H, для создания трехмерных метаболических карт. Метаболическая визуализация дейтерия может выявить метаболизм глюкозы помимо простого поглощения, и ее также можно использовать с другими субстратами, меченными дейтерием (2H). Недавно это было продемонстрировано De Feyter et al. что визуализация метаболизма дейтерия позволяет картировать метаболизм глюкозы в головном мозге и печени моделей животных и людей с использованием 6,6-2H2-глюкозы. Метаболическая визуализация дейтерия является многообещающим, неинвазивным и простым в реализации методом визуализации, который открывает новые возможности для устранения важных пробелов в знаниях, таких как степень и динамика постпрандиального поглощения и использования глюкозы печенью.