대사 영상을 이용한 포도당 항상성에서의 간 역할 (LEMON)

간은 포도당 항상성을 유지하는 데 중심적인 역할을 합니다. 간은 음식 섭취 후 기간 동안 포도당을 저장하고 단식 기간 동안 포도당을 생성하여 순환계로 방출합니다. 이러한 주요 규제 기능은 간 포도당 섭취 증가를 통해 식사 후 고혈당증을 예방하고 간 포도당 출력을 통해 음식 부족 시 저혈당증을 예방합니다. 정확한 수치는 알 수 없지만 경구 포도당 부하의 약 25%-30%가 간에서 흡수되는 것으로 제안됩니다. 간 포도당 흡수는 간 글리코겐 합성과 밀접하게 연결되어 있기 때문에 글리코겐으로 전환되는 경구 포도당 부하의 비율은 비슷하거나 다소 적습니다. 간 포도당 섭취의 다른 경로는 젖산염으로의 전환, 이산화탄소(CO2)로의 산화 또는 지방산 합성입니다. Glycogenolysis와 gluconeogenesis는 아직 알려지지 않은 비율로 간 포도당 출력에 기여합니다. 간 포도당 대사의 주요 조절자는 다양한 메커니즘을 통해 작용합니다. 간 포도당 흡수는 주로 인슐린 수준, 문맥에서 포도당 출현 속도, 문맥-말초 포도당 및 인슐린 구배 및 신경 신호에 의해 조절됩니다1. 간 포도당 생산은 젖산염 및 글리세롤과 같은 기질의 제공, 포도당과 같은 대사 산물에 의한 알로스테릭 조절 및 인슐린, 글루카곤 및 카테콜아민과 같은 호르몬의 균형에 의해 조절됩니다. 간 포도당 섭취와 간 포도당 출력 사이의 불균형은 고혈당 또는 저혈당일 수 있는 이상혈당증을 초래합니다.

간 포도당 대사는 광범위한 질병에서 조절되지 않습니다. 주요한 예는 1형 및 2형 당뇨병으로, 변경된 간 포도당 처리가 고유한 메커니즘을 통해 고혈당증에 기여합니다. 제2형 당뇨병에서는 인슐린 저항성 및 그에 따른 간 글루코스 생성 억제 장애가 주요 병태생리학적 특징인 반면, 문맥-말초 인슐린 구배(인슐린 수준은 일반적으로 분비된 내인성 인슐린의 배출로 인해 동맥혈에서보다 문맥에서 3배 더 높음)의 부족입니다. 간문맥으로)는 1형 당뇨병과 더 관련이 있는 것으로 보입니다. 후자의 경우 절대적 인슐린 결핍과 외인성 피하 경로에 의한 총 인슐린 요구량의 범위는 내인성 분비 인슐린과 비교하여 매우 다른 혈관 인슐린 프로필을 생성합니다. 의식이 있는 개를 대상으로 한 실험에서 인슐린이 문맥을 통해 주입될 때 포도당 흡수가 간과 근육 사이에서 동등하게 나뉘지만 인슐린이 말초로 전달될 때 간에서 흡수되는 포도당의 비율은 정상의 절반 미만인 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 말초로 전달된 인슐린이 식후 간 포도당 흡수의 생리학적 조절을 복제할 수 없다는 것을 시사하지만, 인간에 대한 직접적인 증거는 현재 부족합니다.

변경된 포털 환경을 특징으로 하는 또 다른 조건은 비만 수술을 받은 환자입니다. 위장관의 재배열은 가속된 포도당 플럭스 및 보다 높고 초기의 소화관 펩티드 호르몬 패턴에 의해 문맥 환경을 실질적으로 변경합니다. 가장 일반적으로 수행되는 두 가지 비만 수술 절차, 즉 소장을 작은 위주머니로 경로를 변경하는 Roux-en-Y 위 우회술과 위를 원래 크기의 약 15%로 줄이는 위소매절제술이 있습니다. 포도당 흡수. 이러한 효과는 위소매절제술보다 Roux-en-Y-위 우회술 후에 더 두드러진다는 것이 최근에 입증되었습니다. 가속된 포도당 흡수는 문맥에서 더 높은 포도당 농도로 이어집니다. 주목할 점은 문맥 카테터 삽입술을 사용한 동물 실험에서 문맥의 포도당 수치가 상승하면 간 포도당 섭취가 촉진되는 것으로 나타났지만, 비만 수술 후 환자에 대한 직접적인 증거는 부족합니다.

장기별 기질 교환(흡수 및 배출)은 동맥-정맥 기질 농도 차이와 장기 혈액 공급을 측정하여 가장 잘 연구할 수 있습니다. 동위원소 표지 기질을 추가로 사용하면 장기 내 회전율을 계산할 수 있습니다. 침습적이지만 이 방법은 신장, 심장, 뇌 또는 사지 전체와 같은 대부분의 장기 또는 조직에 적용될 수 있습니다. 그러나 간의 해부학적 위치와 간문맥 순환과의 연결로 인해 인간의 동맥-정맥-기질 기울기 계산이 특히 어렵습니다. 인간의 간문맥에 대한 외과적 카테터 삽입은 실용적이고 윤리적인 이유로 불가능합니다. 결과적으로, 인간에 대한 현재의 비침습적 접근법은 안정한 동위원소의 사용에 의존하고 내장 포도당 섭취량(간 및 장 포도당 이용의 합계)의 추정치만 제공할 수 있지만 간 포도당 섭취량의 정량화는 허용하지 않습니다.

일반적으로 간이 포도당 생산의 유일한 원천이라고 가정하기 때문에(신장이 총 포도당 생산의 10% 미만에 기여하는 것으로 나타나기 때문에 정상 상태에서 본질적으로 검증된 가정) 주입된 표지 포도당은 간(내인성) 포도당 출력을 안정적으로 추정할 수 있습니다. 그러나 이러한 동위원소 희석은 간 포도당 흡수를 추정할 수 없으며, 이는 본질적으로 다중(경구+iv) 포도당 추적자 실험 및 섭취된 표지 포도당의 전신적 외관 계산에서 간접적으로 평가되었습니다. 그러나 이러한 측정은 사용된 수학적 모델에 크게 의존하므로 반정량적입니다. 더욱이 그들은 소화관과 간의 포도당 흡수를 구분할 수 없습니다.

따라서 간 포도당 흡수를 직접 평가하는 유일한 방법은 동물 모델을 필요로 하는 고도로 침습적인 문맥 카테터 삽입을 통하는 것입니다. 이러한 모델은 식후 간 포도당 처리를 시뮬레이션할 수 있지만 인간에 대한 적용 가능성은 제한적입니다. 다른 조건 하에서 간 포도당 섭취의 현재 개념은 주로 밤새 단식한 의식이 있는 개에게 문맥 카테터 삽입을 한 동물 실험에서 비롯됩니다.

위에서 언급한 딜레마에서 인간의 간 포도당 흡수에 대한 정량적 데이터를 얻으려면 이미징과 같은 비침습적 접근이 필요합니다. FDG-PET라고 하는 추적자 불소-18(F-18) 플루오로데옥시글루코스(FDG)를 사용한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캐닝은 생체 내에서 시간 경과에 따른 방사능을 정량화하여 조직 포도당 흡수를 직접 관찰할 수 있습니다. 따라서 일부 연구자들은 FDG-PET를 사용하여 인간의 포도당 대사를 연구할 것을 제안했습니다. 그러나 FDG-PET는 연구 목적으로만 정당한 것으로 간주되지 않는 위험인 현저한 양의 방사선에 개인을 노출시키는 주요 단점을 부여합니다. 또한 FDG-PET는 포도당 흡수의 대사 하류에 대해 알리지 않으며 방사성 포도당의 정맥 내 투여 경로는 정상적인 생리를 반영하지 않습니다.

분명히, 간 포도당 흡수의 정량화를 포함하여 인간 간 포도당 대사를 조사하기 위한 비침습적, 비방사성 및 쉽게 적용 가능한 접근 방식에 대한 요구가 있습니다. 중수소 대사 영상은 중수소 자기 공명 분광 영상을 구강 섭취 또는 비방사성 2H 표지 기질의 정맥 주입과 결합하여 3차원 대사 지도를 생성하는 새로운 비침습 영상 접근법입니다. 중수소 대사 영상은 단순한 흡수 이상의 포도당 대사를 밝힐 수 있으며 다른 중수소(2H) 표지 기질과 함께 사용할 수도 있습니다. 최근 De Feyter et al. 중수소 대사 이미징은 6,6-2H2-포도당을 사용하여 동물 모델과 인간 대상의 뇌와 간에서 포도당 대사의 매핑을 가능하게 합니다. 중수소 대사 이미징은 유망하고 비침습적이며 구현하기 쉬운 이미징 기술로, 식후 간 포도당 섭취 및 활용의 정도와 역학과 같은 중요한 지식 격차를 해결할 수 있는 새로운 길을 열어줍니다.