Rôle du foie dans l'homéostasie du glucose à l'aide de l'imagerie métabolique (LEMON)

Le foie a un rôle central dans le maintien de l'homéostasie du glucose. Pendant les périodes suivant la prise de nourriture, le foie stocke le glucose tandis que pendant les périodes de jeûne, il produit et libère du glucose dans la circulation. Ces principales caractéristiques de régulation préviennent l'hyperglycémie après les repas via l'augmentation de l'absorption hépatique de glucose et préviennent l'hypoglycémie pendant la privation de nourriture via la production hépatique de glucose. Bien que les chiffres exacts soient inconnus, il est suggéré qu'environ 25 à 30 % d'une charge orale de glucose sont absorbés par le foie. Étant donné que l'absorption hépatique du glucose est étroitement liée à la synthèse hépatique du glycogène, la fraction d'une charge orale de glucose qui est convertie en glycogène est similaire ou légèrement inférieure. D'autres voies en aval de l'absorption hépatique du glucose sont la conversion en lactate, l'oxydation en dioxyde de carbone (CO2) ou la synthèse d'acides gras. La glycogénolyse et la gluconéogenèse contribuent à la production hépatique de glucose, dans des proportions encore inconnues. Les principaux régulateurs du métabolisme hépatique du glucose agissent par divers mécanismes. La captation hépatique du glucose est principalement régulée par le taux d'insuline, la vitesse d'apparition du glucose dans la veine porte, le gradient porto-périphérique de glucose et d'insuline et la signalisation neuronale1. La production hépatique de glucose est régulée par l'apport de substrats tels que le lactate et le glycérol, le contrôle allostérique par des métabolites tels que le glucose et l'équilibre des hormones telles que l'insuline, le glucagon et les catécholamines. Un déséquilibre entre l'absorption hépatique du glucose et la production hépatique de glucose entraîne une dysglycémie qui peut être à la fois une hyperglycémie ou une hypoglycémie.

Le métabolisme hépatique du glucose est dérégulé dans un large éventail de maladies. Les meilleurs exemples sont les diabètes de type 1 et de type 2 dans lesquels une manipulation hépatique altérée du glucose contribue à l'hyperglycémie, bien que via des mécanismes distincts. Alors que dans le diabète de type 2, la résistance à l'insuline et donc la suppression altérée de la production de glucose hépatique est la principale caractéristique physiopathologique, l'absence de gradient d'insuline porto-périphérique (taux d'insuline normalement trois fois plus élevés dans la veine porte que dans le sang artériel en raison du drainage de l'insuline endogène sécrétée dans la veine porte) semble plus pertinente dans le diabète de type 1. Dans ce dernier cas, la carence absolue en insuline et donc la couverture des besoins totaux en insuline par la voie sous-cutanée exogène génèrent un profil d'insuline vasculaire très différent par rapport à l'insuline sécrétée de manière endogène. Des expériences sur des chiens conscients ont montré que l'absorption de glucose est également répartie entre le foie et les muscles lorsque l'insuline est perfusée via la veine porte, mais lorsque l'insuline est administrée par voie périphérique, le pourcentage de glucose absorbé par le foie est inférieur à la moitié de la normale. Ces résultats suggèrent que l'insuline délivrée par voie périphérique ne peut pas reproduire la régulation physiologique de l'absorption hépatique postprandiale du glucose, mais les preuves directes chez l'homme font actuellement défaut.

Une autre condition caractérisée par un milieu portal altéré concerne les patients ayant subi une chirurgie bariatrique. Le réarrangement du tractus gastro-intestinal modifie considérablement le milieu porte par des flux de glucose accélérés et des modèles d'hormones peptidiques intestinales plus élevés et plus précoces. Les deux procédures de chirurgie bariatrique les plus couramment pratiquées, à savoir le pontage gastrique de Roux-en-Y, qui redirige l'intestin grêle vers une petite poche gastrique, et la sleeve gastrectomie, qui réduit l'estomac à environ 15 % de sa taille d'origine, accélèrent considérablement absorption de glucose. Il a été récemment démontré que cet effet est plus prononcé après un pontage gastrique de Roux-en-Y qu'une gastrectomie en manchon. L'absorption accélérée du glucose conduit à des concentrations de glucose plus élevées dans la veine porte. Il convient de noter que les expérimentations animales utilisant le cathétérisme de la veine porte ont montré que des niveaux de glucose élevés dans la veine porte favorisent l'absorption hépatique du glucose, mais les preuves directes chez les patients post-chirurgie bariatrique font défaut.

Les échanges de substrats spécifiques aux organes (absorption et production) peuvent être mieux étudiés en mesurant la différence de concentration de substrat artério-veineux et l'apport sanguin aux organes. L'utilisation supplémentaire de substrats marqués isotopiquement permet en outre de calculer le taux de renouvellement intra-organe. Bien qu'invasive, cette méthode peut être appliquée à la plupart des organes ou tissus, tels que les reins, le cœur, le cerveau ou des membres entiers. L'emplacement anatomique du foie et sa connexion à la circulation porte rendent cependant le calcul du gradient artério-veineux-substrat chez l'homme particulièrement difficile. Le cathétérisme chirurgical de la veine porte chez l'homme n'est pas possible pour des raisons pratiques et éthiques. En conséquence, les approches non invasives actuelles chez l'homme reposent sur l'utilisation d'isotopes stables et ne peuvent fournir qu'une estimation de l'absorption splanchnique du glucose (somme de l'utilisation hépatique et intestinale du glucose), mais ne permettent pas de quantifier l'absorption hépatique du glucose.

Comme il est généralement admis que le foie est l'unique source de production de glucose (hypothèse essentiellement vérifiée en condition normale puisque le rein contribue à moins de 10 % de la production totale de glucose), une approche simplifiée par traceur avec analyse de la dilution systémique de le glucose marqué perfusé peut estimer de manière fiable la production de glucose hépatique (endogène). Cependant, une telle dilution isotopique ne peut pas estimer l'absorption hépatique de glucose, qui a été essentiellement évaluée indirectement dans l'expérience de plusieurs traceurs de glucose (oral + iv) et le calcul de l'apparence systémique du glucose marqué ingéré. Ces mesures sont cependant étroitement dépendantes du modèle mathématique utilisé et restent donc semi-quantitatives. De plus, ils ne permettent pas de différencier la captation intestinale et hépatique du glucose.

Ainsi, la seule façon d'évaluer directement l'absorption hépatique de glucose est par le cathétérisme hautement invasif de la veine porte qui nécessite des modèles animaux. De tels modèles peuvent simuler la manipulation postprandiale du glucose hépatique, mais leur applicabilité aux humains est limitée. Les concepts actuels de l'absorption hépatique de glucose dans différentes conditions découlent principalement d'expériences animales dans lesquelles des chiens conscients à jeun pendant la nuit ont subi un cathétérisme de la veine porte.

Du dilemme mentionné ci-dessus, il s'ensuit que l'obtention de données quantitatives sur l'absorption hépatique du glucose chez l'homme nécessite une approche non invasive telle que l'imagerie. La tomographie par émission de positrons (TEP) avec le traceur fluor-18 (F-18) fluorodésoxyglucose (FDG), appelé FDG-PET, permet l'observation directe de l'absorption tissulaire du glucose en quantifiant la radioactivité dans le temps in vivo. Certains chercheurs ont ainsi proposé d'utiliser le FDG-PET pour étudier le métabolisme du glucose humain. Cependant, FDG-PET confère l'inconvénient majeur d'exposer les individus à des quantités remarquables de rayonnement, un risque qui n'est pas considéré comme justifié à des fins de recherche uniquement. De plus, le FDG-PET n'informe pas sur le métabolisme en aval de l'absorption du glucose et la voie d'administration intraveineuse du glucose radioactif ne reflète pas la physiologie normale.

De toute évidence, il existe une demande pour une approche non invasive, non radioactive et facilement applicable pour étudier le métabolisme du glucose hépatique humain, y compris la quantification de l'absorption hépatique du glucose. L'imagerie métabolique du deutérium est une nouvelle approche d'imagerie non invasive qui combine l'imagerie spectroscopique par résonance magnétique du deutérium avec la prise orale ou la perfusion intraveineuse de substrats non radioactifs marqués au 2H pour générer des cartes métaboliques tridimensionnelles. L'imagerie métabolique du deutérium peut révéler le métabolisme du glucose au-delà de la simple absorption et peut également être utilisée avec d'autres substrats marqués au deutérium (2H). Il a récemment été démontré par De Feyter et al. que l'imagerie métabolique du deutérium permet de cartographier le métabolisme du glucose dans le cerveau et le foie de modèles animaux et de sujets humains utilisant du 6,6-2H2-glucose. L'imagerie métabolique du deutérium est une technique d'imagerie prometteuse, non invasive et facile à mettre en œuvre qui ouvre de nouvelles voies pour combler d'importantes lacunes dans les connaissances telles que l'étendue et la dynamique de l'absorption et de l'utilisation postprandiale du glucose hépatique.