Leverens rolle i glukosehomeostase ved hjælp af metabolisk billeddannelse (LEMON)

Leveren har en central rolle i at opretholde glukosehomeostase. I perioder efter fødeindtagelse lagrer leveren glukose, mens den i fasteperioder producerer og frigiver glukose til kredsløbet. Disse vigtige regulatoriske funktioner forhindrer hyperglykæmi efter måltider via øget glukoseoptagelse i leveren og forhindrer hypoglykæmi under madmangel via hepatisk glukoseoutput. Selvom de nøjagtige tal er ukendte, foreslås det, at ca. 25%-30% af en oral glukosebelastning optages af leveren. Da hepatisk glukoseoptagelse er tæt forbundet med hepatisk glykogensyntese, er den del af en oral glucosebelastning, der omdannes til glykogen, ens eller noget mindre. Andre veje nedstrøms for hepatisk glukoseoptagelse er omdannelsen til laktat, oxidation til kuldioxid (CO2) eller syntese af fedtsyrer. Glykogenolyse og gluconeogenese bidrager til leverglucoseoutput i endnu ukendte proportioner. Nøgleregulatorer af hepatisk glukosemetabolisme virker gennem forskellige mekanismer. Hepatisk glukoseoptagelse reguleres hovedsageligt af niveauet af insulin, hastigheden af ​​glukosefremkomst i portvenen, den portal-perifere glucose og insulingradient og neuronal signalering1. Hepatisk glukoseproduktion reguleres af tilvejebringelsen af ​​substrater såsom laktat og glycerol, allosterisk kontrol af metabolitter såsom glucose og balance af hormoner såsom insulin, glucagon og katekolaminer. En ubalance mellem hepatisk glukoseoptagelse og hepatisk glukoseoutput resulterer i dysglykæmi, som kan være både hyper- eller hypoglykæmi.

Hepatisk glukosemetabolisme er dysreguleret i et bredt spektrum af sygdomme. Primære eksempler er type 1 og type 2 diabetes, hvor ændret leverglukosehåndtering bidrager til hyperglykæmi, dog via forskellige mekanismer. Mens ved type 2-diabetes insulinresistens og dermed svækket suppression af leverglukoseoutput er det vigtigste patofysiologiske træk, mangel på den portal-perifere insulingradient (insulinniveauer normalt tre gange højere i portvenen end i arterielt blod på grund af dræning af udskilt endogent insulin ind i portvenen) synes at være mere relevant ved type 1-diabetes. I sidstnævnte tilfælde genererer absolut insulinmangel og dermed dækning af det totale insulinbehov ad den eksogene subkutane vej en meget anderledes vaskulær insulinprofil sammenlignet med endogent udskilt insulin. Forsøg med hunde ved bevidsthed viste, at glukoseoptagelsen er ligeligt fordelt mellem lever og muskel, når insulin infunderes via portvenen, men når insulin afgives perifert, er procentdelen af ​​glukose, som optages af leveren, mindre end halvdelen af ​​normalen. Disse resultater tyder på, at perifert leveret insulin ikke kan replikere den fysiologiske regulering af postprandial hepatisk glukoseoptagelse, men der mangler i øjeblikket direkte beviser hos mennesker.

En anden tilstand, der er karakteriseret ved et ændret portalmiljø, er patienter, der har gennemgået fedmekirurgi. Omarrangementet af mave-tarmkanalen ændrer væsentligt portalmiljøet ved accelererede glukosefluxer og højere og tidligere tarmpeptidhormonmønstre. De to mest almindeligt udførte fedmekirurgiske procedurer, nemlig Roux-en-Y gastrisk bypass, som omdirigerer tyndtarmen til en lille mavepose, og ærmegatrektomi, som reducerer maven til omkring 15 % af dens oprindelige størrelse, accelererer betydeligt glukose absorption. Det blev for nylig påvist, at denne effekt er mere udtalt efter Roux-en-Y-gastrisk bypass end ærmegatrektomi. Accelereret glucoseabsorption fører til højere glucosekoncentrationer i portvenen. Det er værd at bemærke, at dyreforsøg ved brug af portvenekateterisering viste, at under forhøjede glucoseniveauer i portvenen fremmer leverglukoseoptagelsen, men der mangler direkte beviser hos patienter efter bariatrisk kirurgi.

Organspecifikke substratudvekslinger (optagelse og output) kan bedst studeres ved at måle arteriovenøs substratkoncentrationsforskel og organblodforsyning. Den yderligere brug af isotopisk mærkede substrater tillader yderligere beregning af intra-organomsætningshastighed. Selvom den er invasiv, kan denne metode anvendes til de fleste organer eller væv, såsom nyre, hjerte, hjerne eller hele lemmer. Leverens anatomiske placering og forbindelse til portalcirkulationen gør beregningen af ​​arterio-venøs-substratgradient hos mennesker dog særlig udfordrende. Kirurgisk kateterisering af portvenen hos mennesker er ikke mulig af praktiske og etiske årsager. Som en konsekvens heraf er nuværende ikke-invasive tilgange hos mennesker afhængige af brugen af ​​stabile isotoper og kan kun give et estimat for splanchnisk glukoseoptagelse (summen af ​​lever- og tarmglukoseudnyttelse), men tillader ikke kvantificering af leverglucoseoptagelse.

Da det generelt antages, at leveren er den eneste kilde til glukoseproduktion (en antagelse, der i det væsentlige er verificeret i normal tilstand, eftersom nyren ser ud til at bidrage med mindre end 10 % af den samlede glukoseproduktion), er en forenklet sporstoftilgang med analyse af den systemiske fortynding af infunderet mærket glucose kan pålideligt estimere hepatisk (endogen) glucoseoutput. Imidlertid kan en sådan isotopfortynding ikke estimere hepatisk glukoseoptagelse, som i det væsentlige er blevet indirekte vurderet i multiple (orale+iv) glucosesporingseksperimenter og beregning af det systemiske udseende af indtaget mærket glukose. Disse målinger er dog tæt afhængige af den anvendte matematiske model og forbliver derfor semikvantitative. Desuden tillader de ikke at skelne mellem tarm- og leverglukoseoptagelse.

Den eneste måde at direkte vurdere hepatisk glukoseoptagelse er således gennem stærkt invasiv portvenekateterisering, som kræver dyremodeller. Sådanne modeller kan simulere postprandial hepatisk glukosehåndtering, men anvendeligheden på mennesker er begrænset. Nuværende begreber om hepatisk glukoseoptagelse under forskellige betingelser stammer hovedsageligt fra dyreforsøg, hvor hunde, der fastede natten over ved bevidsthed, gennemgik portvenekateterisering.

Af det ovennævnte dilemma følger det, at opnåelse af kvantitative data om hepatisk glukoseoptagelse hos mennesker kræver en ikke-invasiv tilgang såsom billeddannelse. Positron-emissionstomografi (PET)-scanning med sporstoffet fluor-18 (F-18) fluordeoxyglucose (FDG), kaldet FDG-PET muliggør direkte observation af vævsglukoseoptagelse ved at kvantificere radioaktivitet over tid in vivo. Nogle forskere har således foreslået at bruge FDG-PET til at studere menneskelig glukosemetabolisme. FDG-PET giver dog den største ulempe ved at udsætte individer for bemærkelsesværdige mængder af stråling, en risiko, der ikke kun anses for berettiget til forskningsformål. Derudover informerer FDG-PET ikke om metabolisme nedstrøms for glucoseoptagelsen, og den intravenøse administrationsvej for den radioaktive glucose afspejler ikke normal fysiologi.

Det er klart, at der er et behov for en ikke-invasiv, ikke-radioaktiv og let anvendelig tilgang til undersøgelse af human hepatisk glucosemetabolisme, herunder kvantificering af hepatisk glucoseoptagelse. Deuterium metabolisk billeddannelse er en ny, ikke-invasiv billeddannelsestilgang, der kombinerer deuterium magnetisk resonansspektroskopisk billeddannelse med oral indtagelse eller intravenøs infusion af ikke-radioaktive 2H-mærkede substrater for at generere tredimensionelle metaboliske kort. Deuterium metabolisk billeddannelse kan afsløre glukosemetabolisme ud over blot optagelse og kan også bruges med andre Deuterium (2H)-mærkede substrater. Det er for nylig blevet demonstreret af De Feyter et al. at deuterium metabolisk billeddannelse tillader kortlægning af glukosemetabolisme i hjernen og leveren hos dyremodeller og mennesker, der anvender 6,6-2H2-glukose. Deuterium metabolisk billeddannelse er en lovende, ikke-invasiv og let at implementere billeddannelsesteknik, der åbner nye veje til at adressere vigtige videnshuller såsom omfanget og dynamikken i postprandial leverglukoseoptagelse og -udnyttelse.