Rolle der Leber bei der Glukose-Homöostase mit Metabolic Imaging (LEMON)

Die Leber spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase. In Zeiten nach der Nahrungsaufnahme speichert die Leber Glukose, während sie in Fastenzeiten Glukose produziert und an den Kreislauf abgibt. Diese wichtigen regulatorischen Merkmale verhindern eine Hyperglykämie nach den Mahlzeiten durch eine Erhöhung der hepatischen Glukoseaufnahme und verhindern eine Hypoglykämie während des Nahrungsentzugs durch die hepatische Glukoseabgabe. Obwohl die genauen Zahlen unbekannt sind, wird vermutet, dass etwa 25 % bis 30 % einer oralen Glukosebelastung von der Leber aufgenommen werden. Da die hepatische Glukoseaufnahme eng mit der hepatischen Glykogensynthese verknüpft ist, ist der Anteil einer oralen Glucosebelastung, der in Glykogen umgewandelt wird, ähnlich oder etwas geringer. Andere Wege, die der hepatischen Glukoseaufnahme nachgeschaltet sind, sind die Umwandlung in Laktat, die Oxidation zu Kohlendioxid (CO2) oder die Synthese von Fettsäuren. Glykogenolyse und Glukoneogenese tragen in noch unbekanntem Ausmaß zur hepatischen Glukoseabgabe bei. Schlüsselregulatoren des hepatischen Glukosestoffwechsels wirken durch verschiedene Mechanismen. Die hepatische Glukoseaufnahme wird hauptsächlich durch den Insulinspiegel, die Rate des Glukoseauftritts in der Pfortader, den portal-peripheren Glukose- und Insulingradienten und die neuronale Signalübertragung reguliert1. Die hepatische Glukoseproduktion wird durch die Bereitstellung von Substraten wie Laktat und Glycerol, die allosterische Kontrolle durch Metaboliten wie Glukose und das Gleichgewicht von Hormonen wie Insulin, Glukagon und Katecholaminen reguliert. Ein Ungleichgewicht zwischen hepatischer Glukoseaufnahme und hepatischer Glukoseabgabe führt zu Dysglykämie, die sowohl Hyper- als auch Hypoglykämie sein kann.

Der hepatische Glukosestoffwechsel ist bei einem breiten Spektrum von Krankheiten fehlreguliert. Paradebeispiele sind Typ-1- und Typ-2-Diabetes, bei denen ein veränderter Glukosehaushalt der Leber zur Hyperglykämie beiträgt, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen. Während beim Typ-2-Diabetes die Insulinresistenz und damit die gestörte Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion das wichtigste pathophysiologische Merkmal ist, fehlt der portal-periphere Insulingradient (Insulinspiegel in der Pfortader normalerweise dreimal höher als im arteriellen Blut aufgrund des Abflusses von sezerniertem körpereigenem Insulin). in die Pfortader) scheint bei Typ-1-Diabetes relevanter zu sein. Im letzteren Fall erzeugt ein absoluter Insulinmangel und damit eine Abdeckung des Gesamtinsulinbedarfs auf exogenem subkutanem Weg ein ganz anderes vaskuläres Insulinprofil im Vergleich zu endogen sezerniertem Insulin. Experimente an wachen Hunden zeigten, dass die Glukoseaufnahme zu gleichen Teilen zwischen Leber und Muskel aufgeteilt wird, wenn Insulin über die Pfortader infundiert wird, aber wenn Insulin peripher verabreicht wird, ist der Prozentsatz der von der Leber aufgenommenen Glukose weniger als die Hälfte des Normalwertes. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass peripher verabreichtes Insulin die physiologische Regulation der postprandialen hepatischen Glukoseaufnahme nicht replizieren kann, aber es fehlen derzeit direkte Beweise beim Menschen.

Ein weiterer Zustand, der durch ein verändertes Portalmilieu gekennzeichnet ist, sind Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen haben. Die Neuordnung des Gastrointestinaltrakts verändert das Pfortadermilieu durch beschleunigte Glukoseflüsse und höhere und frühere Peptidhormonmuster im Darm wesentlich. Die beiden am häufigsten durchgeführten bariatrischen Operationen, nämlich der Roux-en-Y-Magenbypass, bei dem der Dünndarm in einen kleinen Magenbeutel umgeleitet wird, und die Schlauchmagenentfernung, bei der der Magen auf etwa 15 % seiner ursprünglichen Größe reduziert wird, beschleunigen den Vorgang erheblich Glukoseaufnahme. Kürzlich wurde gezeigt, dass dieser Effekt nach Roux-en-Y-Magenbypass stärker ausgeprägt ist als nach Schlauchmagen. Eine beschleunigte Glukoseaufnahme führt zu höheren Glukosekonzentrationen in der Pfortader. Bemerkenswerterweise zeigten Tierexperimente mit Pfortaderkatheterisierung, dass ein erhöhter Glukosespiegel in der Pfortader die hepatische Glukoseaufnahme fördert, jedoch fehlt ein direkter Beweis bei Patienten nach bariatrischen Operationen.

Der organspezifische Substrataustausch (Aufnahme und Abgabe) kann am besten durch Messung der arteriovenösen Substratkonzentrationsdifferenz und der Organblutversorgung untersucht werden. Die zusätzliche Verwendung von isotopenmarkierten Substraten ermöglicht ferner die Berechnung der Intra-Organ-Turnover-Rate. Obwohl invasiv, kann diese Methode für die meisten Organe oder Gewebe angewendet werden, wie z. B. Niere, Herz, Gehirn oder ganze Gliedmaßen. Die anatomische Lage der Leber und die Verbindung zum Pfortaderkreislauf machen die Berechnung des arterio-venösen Substratgradienten beim Menschen jedoch besonders herausfordernd. Eine chirurgische Katheterisierung der Pfortader beim Menschen ist aus praktischen und ethischen Gründen nicht möglich. Infolgedessen verlassen sich aktuelle nicht-invasive Ansätze beim Menschen auf die Verwendung stabiler Isotope und können nur eine Schätzung der Splanchnikus-Glukoseaufnahme (Summe aus Leber- und Darmglukoseverwertung) liefern, ermöglichen jedoch keine Quantifizierung der hepatischen Glukoseaufnahme.

Da allgemein angenommen wird, dass die Leber die einzige Quelle der Glukoseproduktion ist (eine Annahme, die sich im Normalzustand im Wesentlichen bestätigt, da die Niere weniger als 10 % zur Gesamtglukoseabgabe beizutragen scheint), ist ein vereinfachter Tracer-Ansatz mit Analyse der systemischen Verdünnung von Infundierte markierte Glukose kann die hepatische (endogene) Glukoseabgabe zuverlässig abschätzen. Eine solche Isotopenverdünnung kann jedoch die hepatische Glukoseaufnahme nicht abschätzen, die im Wesentlichen indirekt in mehreren (oralen + iv) Glukose-Tracer-Experimenten und der Berechnung des systemischen Auftretens von aufgenommener markierter Glukose bewertet wurde. Diese Messungen sind jedoch stark vom verwendeten mathematischen Modell abhängig und bleiben daher halbquantitativ. Außerdem erlauben sie keine Differenzierung zwischen Darm- und hepatischer Glukoseaufnahme.

Daher besteht die einzige Möglichkeit zur direkten Beurteilung der hepatischen Glukoseaufnahme in einer hochinvasiven Pfortaderkatheterisierung, die Tiermodelle erfordert. Solche Modelle können die Handhabung von postprandialer hepatischer Glukose simulieren, aber die Anwendbarkeit auf Menschen ist begrenzt. Aktuelle Konzepte der hepatischen Glukoseaufnahme unter verschiedenen Bedingungen stammen hauptsächlich aus Tierversuchen, in denen über Nacht nüchternen, wachen Hunden eine Pfortaderkatheterisierung unterzogen wurde.

Aus dem oben erwähnten Dilemma folgt, dass das Erhalten quantitativer Daten über die hepatische Glukoseaufnahme beim Menschen einen nicht-invasiven Ansatz wie Bildgebung erfordert. Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scanning mit dem Tracer Fluor-18 (F-18) Fluordeoxyglucose (FDG), FDG-PET genannt, ermöglicht die direkte Beobachtung der Gewebeglukoseaufnahme durch Quantifizierung der Radioaktivität über die Zeit in vivo. Einige Forscher haben daher vorgeschlagen, FDG-PET zu verwenden, um den menschlichen Glukosestoffwechsel zu untersuchen. FDG-PET weist jedoch den größten Nachteil auf, dass Personen beträchtlichen Mengen an Strahlung ausgesetzt werden, ein Risiko, das nur für Forschungszwecke als nicht gerechtfertigt angesehen wird. Darüber hinaus informiert FDG-PET nicht über den Metabolismus stromabwärts der Glukoseaufnahme, und der intravenöse Verabreichungsweg der radioaktiven Glukose spiegelt nicht die normale Physiologie wider.

Es besteht eindeutig ein Bedarf an einem nicht-invasiven, nicht-radioaktiven und leicht anwendbaren Ansatz zur Untersuchung des hepatischen Glukosestoffwechsels des Menschen, einschließlich der Quantifizierung der hepatischen Glukoseaufnahme. Deuterium Metabolic Imaging ist ein neuartiger, nicht-invasiver Bildgebungsansatz, der die spektroskopische Deuterium-Magnetresonanz-Bildgebung mit der oralen Einnahme oder intravenösen Infusion von nicht radioaktiven 2H-markierten Substraten kombiniert, um dreidimensionale Stoffwechselkarten zu erstellen. Die Bildgebung des Deuteriumstoffwechsels kann den Glukosestoffwechsel über die bloße Aufnahme hinaus aufzeigen und kann auch mit anderen Deuterium (2H)-markierten Substraten verwendet werden. Es wurde kürzlich von De Feyter et al. dass die bildgebende Darstellung des Deuteriumstoffwechsels eine Kartierung des Glukosestoffwechsels im Gehirn und in der Leber von Tiermodellen und Menschen unter Verwendung von 6,6-2H2-Glukose ermöglicht. Die metabolische Deuterium-Bildgebung ist eine vielversprechende, nicht-invasive und einfach zu implementierende Bildgebungstechnik, die neue Wege eröffnet, um wichtige Wissenslücken wie das Ausmaß und die Dynamik der postprandialen hepatischen Glukoseaufnahme und -verwendung zu schließen.