Maksan rooli glukoosin homeostaasissa metabolisen kuvantamisen avulla (LEMON)

Maksalla on keskeinen rooli glukoosin homeostaasin ylläpitämisessä. Ruokailun jälkeisinä aikoina maksa varastoi glukoosia, kun taas paaston aikana se tuottaa ja vapauttaa glukoosia verenkiertoon. Nämä keskeiset säätelyominaisuudet estävät hyperglykemian aterioiden jälkeen lisäämällä maksan glukoosinottoa ja estävät hypoglykemian ruoan puutteen aikana maksan glukoosinerityksen kautta. Vaikka tarkkoja lukuja ei tunneta, on oletettu, että noin 25–30 % suun kautta otettavasta glukoosikuormasta imeytyy maksaan. Koska maksan glukoosin otto liittyy läheisesti maksan glykogeenisynteesiin, suun kautta otettavan glukoosikuorman osuus, joka muuttuu glykogeeniksi, on samanlainen tai hieman pienempi. Muita reittejä maksan glukoosin oton jälkeen ovat muuntaminen laktaatiksi, hapettuminen hiilidioksidiksi (CO2) tai rasvahappojen synteesi. Glykogenolyysi ja glukoneogeneesi edistävät maksan glukoosituotantoa, vielä tuntemattomissa suhteissa. Maksan glukoosiaineenvaihdunnan keskeiset säätelijät toimivat erilaisten mekanismien kautta. Maksan glukoosin ottoa säätelevät pääasiassa insuliinitaso, glukoosin ilmestymisnopeus porttilaskimossa, portaali-perifeerinen glukoosi- ja insuliinigradientti sekä hermosolujen signalointi1. Maksan glukoosin tuotantoa säätelevät substraattien, kuten laktaatin ja glyserolin, tarjoaminen, allosteerinen säätely metaboliitteilla, kuten glukoosilla, ja hormonien tasapainolla, kuten insuliinilla, glukagonilla ja katekoliamiinilla. Maksan glukoosin oton ja maksan glukoosin erityksen välinen epätasapaino johtaa dysglykemiaan, joka voi olla sekä hyper- että hypoglykemiaa.

Maksan glukoosiaineenvaihdunta on häiriintynyt monissa sairauksissa. Ensisijaisia ​​esimerkkejä ovat tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes, jossa muuttunut maksan glukoosin käsittely edistää hyperglykemiaa, vaikkakin erillisten mekanismien kautta. Kun taas tyypin 2 diabeteksessa insuliiniresistenssi ja siten maksan glukoosin tuotannon heikentyminen on tärkein patofysiologinen piirre, portaali-perifeerisen insuliinigradientin puute (insuliinitasot yleensä kolminkertaisesti korkeammat porttilaskimossa kuin valtimoveressä erittyneen endogeenisen insuliinin poistumisen vuoksi porttilaskimoon) näyttää olevan merkityksellisempi tyypin 1 diabeteksessa. Jälkimmäisessä tapauksessa absoluuttinen insuliinin puutos ja siten kokonaisinsuliinintarpeen kattaminen eksogeenisellä ihonalaisella reitillä saa aikaan hyvin erilaisen vaskulaarisen insuliiniprofiilin verrattuna endogeenisesti erittyvään insuliiniin. Tajuissa olevilla koirilla tehdyt kokeet osoittivat, että glukoosinotto jakautuu tasan maksan ja lihaksen välillä, kun insuliinia infusoidaan porttilaskimon kautta, mutta kun insuliinia annostellaan perifeerisesti, maksan glukoosin ottoprosentti on alle puolet normaalista. Nämä havainnot viittaavat siihen, että perifeerisesti annosteltu insuliini ei voi toistaa aterian jälkeisen maksan glukoosin oton fysiologista säätelyä, mutta suoraa näyttöä ihmisistä ei tällä hetkellä ole.

Toinen sairaus, jolle on ominaista muuttunut portaalimiljöö, ovat potilaat, joille on tehty bariatrinen leikkaus. Ruoansulatuskanavan uudelleenjärjestely muuttaa olennaisesti portaalimiljööä kiihtyneiden glukoosivirtojen ja korkeampien ja aikaisempien suoliston peptidihormonimallien ansiosta. Kaksi yleisimmin suoritettua bariatrista kirurgiaa, nimittäin Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus, joka ohjaa ohutsuolen pieneen vatsapussiin, ja hihagastrektomia, joka pienentää mahalaukun noin 15 prosenttiin alkuperäisestä koostaan, kiihtyy merkittävästi. glukoosin imeytyminen. Äskettäin osoitettiin, että tämä vaikutus on selvempi Roux-en-Y-gastric bypass -leikkauksen kuin hihagastrektomian jälkeen. Nopeutunut glukoosin imeytyminen johtaa korkeampiin glukoosipitoisuuksiin porttilaskimossa. On huomattava, että porttilaskimon katetrointia käyttävät eläinkokeet osoittivat, että porttilaskimon kohonneet glukoositasot edistävät maksan glukoosinottoa, mutta suoraa näyttöä post-bariatrisen leikkauksen potilaista ei ole.

Elinspesifisiä substraattien vaihtoja (otto ja ulosotto) voidaan parhaiten tutkia mittaamalla valtimo-laskimosubstraattipitoisuuksien eroa ja elimen verenkiertoa. Isotooppisesti leimattujen substraattien lisäkäyttö mahdollistaa lisäksi elimen sisäisen vaihtuvuusnopeuden laskemisen. Vaikka tämä menetelmä on invasiivinen, sitä voidaan soveltaa useimpiin elimiin tai kudoksiin, kuten munuaisiin, sydämeen, aivoihin tai kokonaisiin raajoihin. Maksan anatominen sijainti ja yhteys portaaliverenkiertoon tekee kuitenkin valtimo-laskimo-substraattigradientin laskemisesta ihmisillä erityisen haastavaa. Porttilaskimon kirurginen katetrointi ihmisillä ei ole mahdollista käytännön ja eettisistä syistä. Tämän seurauksena nykyiset ei-invasiiviset lähestymistavat ihmisillä perustuvat stabiilien isotooppien käyttöön ja voivat antaa vain arvion splanchnisesta glukoosin ottamisesta (maksan ja suoliston glukoosin käytön summa), mutta eivät mahdollista maksan glukoosin oton kvantifiointia.

Koska yleisesti oletetaan, että maksa on ainoa glukoosituotannon lähde (oletus, joka on pääosin todennettu normaalissa tilassa, koska munuaisten osuus glukoosin kokonaistuotannosta näyttää olevan alle 10 %), yksinkertaistettu jäljitysmenetelmä, jossa analysoidaan glukoosin systeeminen laimennus. infusoitu leimattu glukoosi voi luotettavasti arvioida maksan (endogeenisen) glukoosin tuotannon. Tällainen isotooppilaimennus ei kuitenkaan pysty arvioimaan maksan glukoosin ottoa, mikä on olennaisesti epäsuorasti arvioitu useissa (oraaliset + iv) glukoosimerkkiainekokeissa ja niellyn leimatun glukoosin systeemisen ulkonäön laskennassa. Nämä mittaukset ovat kuitenkin tiukasti riippuvaisia ​​käytetystä matemaattisesta mallista ja pysyvät siten semikvantitatiivisina. Lisäksi ne eivät mahdollista suoliston ja maksan glukoosinottoa eroa.

Siten ainoa tapa arvioida suoraan maksan glukoosinottoa on erittäin invasiivinen porttilaskimokatetrointi, joka vaatii eläinmalleja. Tällaiset mallit voivat simuloida aterian jälkeistä maksan glukoosin käsittelyä, mutta sovellettavuus ihmisiin on rajoitettu. Nykyiset käsitykset maksan glukoosin ottamisesta eri olosuhteissa johtuvat pääasiassa eläinkokeista, joissa yön yli paastotuille tajuissaan oleville koirille tehtiin porttilaskimokatetrointi.

Edellä mainitusta dilemmasta seuraa, että kvantitatiivisten tietojen saaminen maksan glukoosin ottoa ihmisillä edellyttää ei-invasiivista lähestymistapaa, kuten kuvantamista. Positroniemissiotomografia (PET) -skannaus fluori-18 (F-18) fluorodeoksiglukoosilla (FDG), nimeltään FDG-PET, mahdollistaa kudosten glukoosin oton suoran havainnoinnin kvantitoimalla radioaktiivisuutta ajan mittaan in vivo. Jotkut tutkijat ovat siksi ehdottaneet FDG-PET:n käyttöä ihmisen glukoosiaineenvaihdunnan tutkimiseen. FDG-PET antaa kuitenkin suurimman haittapuolen henkilöiden altistamisesta merkittäville määrille säteilyä, riskiä, ​​jota ei pidetä perusteltuna pelkästään tutkimustarkoituksiin. Lisäksi FDG-PET ei kerro aineenvaihdunnasta glukoosin sisäänoton jälkeen, eikä radioaktiivisen glukoosin suonensisäinen antotapa heijasta normaalia fysiologiaa.

On selvää, että on olemassa kysyntää ei-invasiiviselle, ei-radioaktiiviselle ja helposti sovellettavalle lähestymistavalle ihmisen maksan glukoosin aineenvaihdunnan tutkimiseksi, mukaan lukien maksan glukoosin oton kvantifiointi. Deuterium-aineenvaihduntakuvaus on uusi, ei-invasiivinen kuvantamismenetelmä, joka yhdistää deuteriummagneettisen resonanssin spektroskooppisen kuvantamisen ei-radioaktiivisten 2H-leimattujen substraattien oraaliseen nauttimiseen tai suonensisäiseen infuusioon kolmiulotteisten metabolisten karttojen luomiseksi. Deuteriumin metabolinen kuvantaminen voi paljastaa glukoosin aineenvaihdunnan pelkän oton lisäksi, ja sitä voidaan käyttää myös muiden deuterium (2H) -leimattujen substraattien kanssa. Sen ovat äskettäin osoittaneet De Feyter et ai. deuterium-aineenvaihdunnan kuvantaminen mahdollistaa glukoosiaineenvaihdunnan kartoituksen eläinmallien ja ihmiskoehenkilöiden aivoissa ja maksassa käyttämällä 6,6-2H2-glukoosia. Deuterium-aineenvaihduntakuvaus on lupaava, ei-invasiivinen ja helposti toteutettavissa oleva kuvantamistekniikka, joka avaa uusia mahdollisuuksia puuttua tärkeisiin tietopuutteisiin, kuten aterian jälkeisen maksan glukoosin oton ja käytön laajuuteen ja dynamiikkaan.