Leverens rolle i glukosehomeostase ved bruk av metabolsk avbildning (LEMON)

Leveren har en sentral rolle i å opprettholde glukosehomeostase. I perioder etter matinntak lagrer leveren glukose, mens den i fasteperioder produserer og frigjør glukose til sirkulasjonen. Disse viktige regulatoriske funksjonene forhindrer hyperglykemi etter måltider via økning i hepatisk glukoseopptak og forhindrer hypoglykemi under matmangel via hepatisk glukoseproduksjon. Selv om de eksakte tallene er ukjente, antydes det at omtrent 25%-30% av en oral glukosebelastning tas opp av leveren. Siden hepatisk glukoseopptak er nært knyttet til hepatisk glykogensyntese, er andelen av en oral glukosebelastning som omdannes til glykogen lik eller noe mindre. Andre veier nedstrøms for hepatisk glukoseopptak er omdannelse til laktat, oksidasjon til karbondioksid (CO2) eller syntese av fettsyrer. Glykogenolyse og glukoneogenese bidrar til hepatisk glukoseproduksjon, i ennå ukjente proporsjoner. Nøkkelregulatorer av hepatisk glukosemetabolisme virker gjennom forskjellige mekanismer. Hepatisk glukoseopptak er hovedsakelig regulert av nivået av insulin, hastigheten på glukoseopptreden i portvenen, portal-perifer glukose og insulingradient og neuronal signalering1. Hepatisk glukoseproduksjon reguleres av tilførsel av substrater som laktat og glyserol, allosterisk kontroll av metabolitter som glukose og balanse av hormoner som insulin, glukagon og katekolaminer. En ubalanse mellom hepatisk glukoseopptak og hepatisk glukoseproduksjon resulterer i dysglykemi som kan være både hyper- eller hypoglykemi.

Hepatisk glukosemetabolisme er dysregulert i et bredt spekter av sykdommer. Gode ​​eksempler er diabetes type 1 og type 2 der endret glukosehåndtering i leveren bidrar til hyperglykemi, men via distinkte mekanismer. Mens ved type 2-diabetes er insulinresistens og dermed svekket undertrykkelse av hepatisk glukoseproduksjon det viktigste patofysiologiske trekk, mangel på portal-perifer insulingradient (insulinnivåer normalt tre ganger høyere i portalvenen enn i arterielt blod på grunn av drenering av utskilt endogent insulin inn i portvenen) ser ut til å være mer relevant ved type 1 diabetes. I sistnevnte tilfelle genererer absolutt insulinmangel og dermed dekning av totalt insulinbehov ved eksogen subkutan rute en helt annen vaskulær insulinprofil sammenlignet med endogent utskilt insulin. Eksperimenter med bevisste hunder viste at glukoseopptaket er likt fordelt mellom lever og muskel når insulin tilføres via portvenen, men når insulin tilføres perifert er prosentandelen glukose som tas opp av leveren mindre enn halvparten av normalen. Disse funnene tyder på at perifert tilført insulin ikke kan gjenskape den fysiologiske reguleringen av postprandialt hepatisk glukoseopptak, men direkte bevis hos mennesker mangler for tiden.

En annen tilstand som er preget av et endret portalmiljø er pasienter som har gjennomgått fedmekirurgi. Omorganiseringen av mage-tarmkanalen endrer portalmiljøet vesentlig ved akselererte glukoseflukser og høyere og tidligere tarmpeptidhormonmønstre. De to oftest utførte fedmekirurgisprosedyrene, nemlig Roux-en-Y gastrisk bypass, som omdirigerer tynntarmen til en liten magepose, og ermet gastrectomy, som reduserer magen til omtrent 15 % av den opprinnelige størrelsen, akselererer betydelig. glukose absorpsjon. Det ble nylig påvist at denne effekten er mer uttalt etter Roux-en-Y-gastric bypass enn ermet gastrectomy. Akselerert glukoseabsorpsjon fører til høyere glukosekonsentrasjoner i portvenen. Det er verdt å merke seg at dyreforsøk med portalvenekateterisering viste at under forhøyede glukosenivåer i portalvenen fremmer hepatisk glukoseopptak, men direkte bevis hos pasienter etter bariatrisk kirurgi mangler.

Organspesifikke substratutvekslinger (opptak og produksjon) kan best studeres ved å måle arteriovenøs substratkonsentrasjonsforskjell og organblodtilførsel. Den ekstra bruken av isotopisk merkede substrater tillater videre beregning av omsetningshastigheten i organet. Selv om den er invasiv, kan denne metoden brukes på de fleste organer eller vev, for eksempel nyre, hjerte, hjerne eller hele lemmer. Leverens anatomiske plassering og forbindelse til portalsirkulasjonen gjør imidlertid beregningen av arterio-venøs-substratgradient hos mennesker spesielt utfordrende. Kirurgisk kateterisering av portvenen hos mennesker er ikke mulig av praktiske og etiske årsaker. Som en konsekvens er nåværende ikke-invasive tilnærminger hos mennesker avhengige av bruken av stabile isotoper og kan bare gi et estimat for splanchnic glukoseopptak (summen av lever og intestinal glukoseutnyttelse), men tillater ikke kvantifisering av hepatisk glukoseopptak.

Siden det generelt antas at leveren er den eneste kilden til glukoseproduksjon (en antakelse som i hovedsak er bekreftet i normal tilstand, siden nyrene ser ut til å bidra med mindre enn 10 % total glukoseproduksjon), er en forenklet sporingsmetode med analyse av systemisk fortynning av infundert merket glukose kan pålitelig estimere hepatisk (endogen) glukoseproduksjon. Imidlertid kan en slik isotopfortynning ikke estimere hepatisk glukoseopptak, som i hovedsak er blitt indirekte vurdert i flere (orale+iv) glukosesporere og beregning av det systemiske utseendet til inntatt merket glukose. Disse målingene er imidlertid tett avhengig av den matematiske modellen som brukes og forblir derfor semikvantitative. Videre tillater de ikke å skille glukoseopptak i tarm og lever.

Dermed er den eneste måten å direkte vurdere hepatisk glukoseopptak gjennom svært invasiv portvenekateterisering som krever dyremodeller. Slike modeller kan simulere postprandial hepatisk glukosehåndtering, men anvendeligheten på mennesker er begrenset. Nåværende konsepter for hepatisk glukoseopptak under forskjellige forhold stammer hovedsakelig fra dyreforsøk der hunder som fastet over natten gjennomgikk portvenekateterisering.

Fra det ovennevnte dilemmaet følger det at innhenting av kvantitative data om hepatisk glukoseopptak hos mennesker krever en ikke-invasiv tilnærming som bildediagnostikk. Positronemisjonstomografi (PET)-skanning med sporstoffet fluor-18 (F-18) fluordeoksyglukose (FDG), kalt FDG-PET, muliggjør direkte observasjon av vevsglukoseopptak ved å kvantifisere radioaktivitet over tid in vivo. Noen forskere har derfor foreslått å bruke FDG-PET for å studere menneskelig glukosemetabolisme. FDG-PET gir imidlertid den største ulempen ved å utsette individer for bemerkelsesverdige mengder stråling, en risiko som ikke anses som berettiget kun for forskningsformål. I tillegg informerer ikke FDG-PET om metabolisme nedstrøms for glukoseopptak, og den intravenøse administreringsveien for radioaktiv glukose reflekterer ikke normal fysiologi.

Det er åpenbart et behov for en ikke-invasiv, ikke-radioaktiv og lett anvendelig tilnærming for å undersøke human hepatisk glukosemetabolisme inkludert kvantifisering av hepatisk glukoseopptak. Deuterium metabolsk avbildning er en ny, ikke-invasiv avbildningstilnærming som kombinerer deuterium magnetisk resonansspektroskopisk avbildning med oralt inntak eller intravenøs infusjon av ikke-radioaktive 2H-merkede substrater for å generere tredimensjonale metabolske kart. Deuterium metabolsk avbildning kan avsløre glukosemetabolisme utover bare opptak og kan også brukes med andre Deuterium (2H)-merkede substrater. Det har nylig blitt demonstrert av De Feyter et al. at metabolsk avbildning av deuterium tillater kartlegging av glukosemetabolisme i hjernen og leveren til dyremodeller og mennesker som bruker 6,6-2H2-glukose. Deuterium metabolsk avbildning er en lovende, ikke-invasiv og enkel å implementere bildebehandlingsteknikk som åpner nye veier for å adressere viktige kunnskapshull som omfanget og dynamikken i postprandial hepatisk glukoseopptak og utnyttelse.