Role jater v homeostáze glukózy pomocí metabolického zobrazování (LEMON)

Játra hrají ústřední roli v udržování homeostázy glukózy. Během období po příjmu potravy játra ukládají glukózu, zatímco během období nalačno produkují a uvolňují glukózu do oběhu. Tyto klíčové regulační vlastnosti zabraňují hyperglykémii po jídle prostřednictvím zvýšeného příjmu glukózy v játrech a zabraňují hypoglykémii během nedostatku potravy prostřednictvím výdeje glukózy v játrech. I když přesná čísla nejsou známa, předpokládá se, že přibližně 25 % až 30 % orálního zatížení glukózou je absorbováno játry. Vzhledem k tomu, že vychytávání glukózy v játrech je úzce spojeno se syntézou glykogenu v játrech, je část orálního zatížení glukózy, která se převádí na glykogen, podobná nebo o něco menší. Dalšími cestami po vychytávání glukózy v játrech jsou konverze na laktát, oxidace na oxid uhličitý (CO2) nebo syntéza mastných kyselin. Glykogenolýza a glukoneogeneze přispívají k produkci glukózy v játrech v dosud neznámých poměrech. Klíčové regulátory metabolismu glukózy v játrech působí prostřednictvím různých mechanismů. Vychytávání glukózy v játrech je regulováno hlavně hladinou inzulínu, rychlostí výskytu glukózy v portální žíle, portálně-periferním glukózovým a inzulínovým gradientem a neuronální signalizací1. Produkce glukózy v játrech je regulována poskytováním substrátů, jako je laktát a glycerol, alosterickou kontrolou metabolity, jako je glukóza, a rovnováhou hormonů, jako je inzulín, glukagon a katecholaminy. Nerovnováha mezi příjmem glukózy v játrech a výdejem glukózy v játrech vede k dysglykémii, která může být jak hyper-, tak hypoglykémií.

Metabolismus glukózy v játrech je dysregulován u širokého spektra onemocnění. Primárními příklady jsou diabetes typu 1 a typu 2, u kterých změněné zacházení s glukózou v játrech přispívá k hyperglykémii, i když prostřednictvím odlišných mechanismů. Zatímco u diabetu 2. typu je klíčovým patofyziologickým rysem inzulinová rezistence, a tedy narušená suprese jaterního výdeje glukózy, nedostatek portálně-periferního inzulinového gradientu (hladiny inzulinu normálně třikrát vyšší v portální žíle než v arteriální krvi v důsledku drenáže vylučovaného endogenního inzulinu do portální žíly) se zdá být relevantnější u diabetu 1. typu. V druhém případě absolutní nedostatek inzulínu a tudíž pokrytí celkových požadavků na inzulín exogenní subkutánní cestou vytváří velmi odlišný profil vaskulárního inzulínu ve srovnání s endogenně vylučovaným inzulínem. Experimenty na psech při vědomí ukázaly, že vychytávání glukózy je rovnoměrně rozděleno mezi játra a svaly, když je inzulin podáván infuzí portální žílou, ale když je inzulin dodáván periferně, procento glukózy absorbované játry je menší než polovina normálu. Tato zjištění naznačují, že periferně podávaný inzulín nemůže replikovat fyziologickou regulaci postprandiálního vychytávání glukózy v játrech, ale přímé důkazy u lidí v současnosti chybí.

Dalším stavem, který je charakterizován změněným portálovým prostředím, jsou pacienti po bariatrické operaci. Přeuspořádání gastrointestinálního traktu podstatně mění portálové prostředí zrychlenými toky glukózy a vyššími a dřívějšími vzory střevních peptidových hormonů. Dva nejčastěji prováděné bariatrické chirurgické výkony, a to Roux-en-Y gastrický bypass, který přesměruje tenké střevo do tenkého žaludečního váčku, a sleeve gastrektomie, která zmenšuje žaludek na cca 15 % jeho původní velikosti, výrazně urychlují vstřebávání glukózy. Nedávno bylo prokázáno, že tento účinek je výraznější po Roux-en-Y-gastrickém bypassu než po sleeve gastrektomii. Zrychlená absorpce glukózy vede k vyšším koncentracím glukózy v portální žíle. Je třeba poznamenat, že pokusy na zvířatech používající katetrizaci portální žíly ukázaly, že zvýšené hladiny glukózy v portální žíle podporují vychytávání glukózy v játrech, avšak přímé důkazy u pacientů po bariatrické operaci chybí.

Orgánově specifické výměny substrátů (vychytávání a výdej) lze nejlépe studovat měřením rozdílu koncentrace arterio-venózního substrátu a krevního zásobení orgánu. Dodatečné použití izotopicky značených substrátů dále umožňuje vypočítat rychlost intraorgánového obratu. Přestože je tato metoda invazivní, lze ji aplikovat na většinu orgánů nebo tkání, jako jsou ledviny, srdce, mozek nebo celé končetiny. Anatomické umístění jater a jejich spojení s portálním oběhem však činí výpočet arterio-venózního substrátového gradientu u lidí zvláště náročným. Chirurgická katetrizace portální žíly u lidí není z praktických a etických důvodů možná. V důsledku toho současné neinvazivní přístupy u lidí spoléhají na použití stabilních izotopů a mohou poskytnout pouze odhad splanchnického příjmu glukózy (součet využití glukózy v játrech a střevech), ale neumožňují kvantifikaci příjmu glukózy v játrech.

Vzhledem k tomu, že se obecně předpokládá, že játra jsou jediným zdrojem produkce glukózy (předpoklad v podstatě ověřený za normálního stavu, protože se zdá, že ledviny přispívají méně než 10 % k celkovému výdeji glukózy), lze použít zjednodušený sledovací přístup s analýzou systémového ředění infundovaná značená glukóza může spolehlivě odhadnout jaterní (endogenní) výdej glukózy. Takové ředění izotopů však nemůže odhadnout vychytávání glukózy v játrech, což bylo v podstatě nepřímo hodnoceno v experimentu s několika (orálními + iv) indikátory glukózy a výpočtu systémového vzhledu požité značené glukózy. Tato měření jsou však úzce závislá na použitém matematickém modelu, a proto zůstávají semikvantitativní. Navíc neumožňují odlišit vychytávání glukózy ve střevech a v játrech.

Jediným způsobem, jak přímo posoudit vychytávání glukózy v játrech, je tedy vysoce invazivní katetrizace portální žíly, která vyžaduje zvířecí modely. Takové modely mohou simulovat postprandiální manipulaci s jaterní glukózou, ale použitelnost u lidí je omezená. Současné koncepty vychytávání glukózy v játrech za různých podmínek vycházejí hlavně z experimentů na zvířatech, ve kterých přes noc hladoví psi při vědomí podstoupili katetrizaci portální žíly.

Z výše uvedeného dilematu vyplývá, že získání kvantitativních údajů o vychytávání glukózy v játrech u lidí vyžaduje neinvazivní přístup, jako je zobrazování. Skenování pozitronové emisní tomografie (PET) se stopovacím fluorem-18 (F-18) fluorodeoxyglukózou (FDG), nazývané FDG-PET, umožňuje přímé pozorování příjmu glukózy v tkáních kvantifikací radioaktivity v průběhu času in vivo. Někteří výzkumníci proto navrhli použít FDG-PET ke studiu metabolismu lidské glukózy. FDG-PET však přináší hlavní nevýhodu vystavení jednotlivců značnému množství záření, což je riziko, které není považováno za oprávněné pouze pro výzkumné účely. Kromě toho FDG-PET neinformuje o metabolismu po vychytávání glukózy a způsob intravenózního podání radioaktivní glukózy neodráží normální fyziologii.

Je zřejmé, že existuje požadavek na neinvazivní, neradioaktivní a snadno aplikovatelný přístup ke zkoumání metabolismu glukózy v lidských játrech, včetně kvantifikace příjmu glukózy v játrech. Metabolické zobrazování deuteria je nový, neinvazivní zobrazovací přístup, který kombinuje spektroskopické zobrazování deuteriem magnetickou rezonancí s orálním příjmem nebo intravenózní infuzí neradioaktivních 2H-značených substrátů za účelem vytvoření trojrozměrných metabolických map. Metabolické zobrazování deuteria může odhalit metabolismus glukózy nad rámec pouhého vychytávání a lze jej použít také s jinými substráty značenými deuteriem (2H). Nedávno to prokázali De Feyter et al. že zobrazování metabolismu deuteria umožňuje mapování metabolismu glukózy v mozku a játrech zvířecích modelů a lidských subjektů pomocí 6,6-2H2-glukózy. Metabolické zobrazování deuteria je slibná, neinvazivní a snadno implementovatelná zobrazovací technika, která otevírá nové cesty k řešení důležitých mezer ve znalostech, jako je rozsah a dynamika postprandiálního vychytávání a využití glukózy v játrech.