Papel do fígado na homeostase da glicose usando imagens metabólicas (LEMON)

O fígado tem um papel central na manutenção da homeostase da glicose. Durante os períodos após a ingestão de alimentos, o fígado armazena glicose, enquanto durante os períodos de jejum produz e libera glicose na circulação. Estas principais características regulatórias previnem a hiperglicemia após as refeições através do aumento da captação hepática de glicose e previnem a hipoglicemia durante a privação de alimentos através da produção hepática de glicose. Embora os números exatos sejam desconhecidos, sugere-se que aproximadamente 25% a 30% de uma carga oral de glicose seja absorvida pelo fígado. Uma vez que a captação hepática de glicose está intimamente ligada à síntese hepática de glicogênio, a fração de uma carga oral de glicose que é convertida em glicogênio é semelhante ou um pouco menor. Outras vias a jusante da captação hepática de glicose são a conversão em lactato, a oxidação em dióxido de carbono (CO2) ou a síntese de ácidos graxos. A glicogenólise e a gliconeogênese contribuem para a produção hepática de glicose, em proporções ainda desconhecidas. Os principais reguladores do metabolismo hepático da glicose atuam por meio de diversos mecanismos. A captação hepática de glicose é regulada principalmente pelo nível de insulina, taxa de aparecimento de glicose na veia porta, gradiente portal-periférico de glicose e insulina e sinalização neuronal1. A produção hepática de glicose é regulada pelo fornecimento de substratos como lactato e glicerol, controle alostérico por metabólitos como a glicose e equilíbrio de hormônios como insulina, glucagon e catecolaminas. Um desequilíbrio entre a captação hepática de glicose e a produção hepática de glicose resulta em disglicemia, que pode ser hiper ou hipoglicemia.

O metabolismo hepático da glicose é desregulado em um amplo espectro de doenças. Os principais exemplos são o diabetes tipo 1 e tipo 2, nos quais o manuseio alterado da glicose hepática contribui para a hiperglicemia, embora por mecanismos distintos. Considerando que no diabetes tipo 2, a resistência à insulina e, portanto, a supressão prejudicada da produção hepática de glicose é a principal característica fisiopatológica, a falta do gradiente portal-periférico de insulina (níveis de insulina normalmente três vezes mais altos na veia porta do que no sangue arterial devido à drenagem da insulina endógena secretada na veia porta) parece ser mais relevante no diabetes tipo 1. No último caso, a deficiência absoluta de insulina e, portanto, a cobertura das necessidades totais de insulina pela via subcutânea exógena gera um perfil de insulina vascular muito diferente em comparação com a insulina secretada endogenamente. Experimentos em cães conscientes mostraram que a captação de glicose é dividida igualmente entre o fígado e o músculo quando a insulina é infundida pela veia porta, mas quando a insulina é administrada perifericamente, a porcentagem de glicose absorvida pelo fígado é menos da metade do normal. Esses achados sugerem que a insulina administrada perifericamente não pode replicar a regulação fisiológica da captação hepática de glicose pós-prandial, mas atualmente faltam evidências diretas em humanos.

Outra condição que se caracteriza por um meio portal alterado são os pacientes submetidos à cirurgia bariátrica. O rearranjo do trato gastrointestinal altera substancialmente o meio portal por fluxos acelerados de glicose e padrões hormonais de peptídeos intestinais mais altos e anteriores. Os dois procedimentos de cirurgia bariátrica mais comumente realizados, ou seja, o bypass gástrico em Y de Roux, que redireciona o intestino delgado para uma pequena bolsa estomacal, e a gastrectomia vertical, que reduz o estômago a cerca de 15% de seu tamanho original, aceleram significativamente absorção de glicose. Foi recentemente demonstrado que este efeito é mais pronunciado após o bypass gástrico em Y-de-Roux do que a gastrectomia vertical. A absorção acelerada de glicose leva a maiores concentrações de glicose na veia porta. Digno de nota, experimentos com animais usando cateterismo da veia porta mostraram que níveis elevados de glicose na veia porta promovem a captação hepática de glicose, no entanto, faltam evidências diretas em pacientes pós-cirurgia bariátrica.

As trocas de substrato específico do órgão (captação e saída) podem ser melhor estudadas medindo a diferença de concentração de substrato arteriovenoso e o suprimento de sangue do órgão. O uso adicional de substratos marcados isotopicamente permite ainda calcular a taxa de rotatividade intra-órgão. Embora invasivo, esse método pode ser aplicado na maioria dos órgãos ou tecidos, como rim, coração, cérebro ou membros inteiros. No entanto, a localização anatômica do fígado e a conexão com a circulação portal tornam o cálculo do gradiente arterio-venoso-substrato em humanos particularmente desafiador. A cateterização cirúrgica da veia porta em humanos não é possível por razões práticas e éticas. Como consequência, as atuais abordagens não invasivas em humanos dependem do uso de isótopos estáveis ​​e podem apenas fornecer uma estimativa da absorção esplâncnica de glicose (soma da utilização hepática e intestinal de glicose), mas não permitem a quantificação da absorção hepática de glicose.

Como geralmente se assume que o fígado é a única fonte de produção de glicose (uma suposição essencialmente verificada em condições normais, uma vez que o rim parece contribuir com menos de 10% da produção total de glicose), uma abordagem de traçador simplificada com análise da diluição sistêmica de glicose marcada infundida pode estimar com segurança a produção de glicose hepática (endógena). No entanto, essa diluição de isótopos não pode estimar a absorção hepática de glicose, que foi essencialmente avaliada indiretamente em vários experimentos de marcadores de glicose (oral+iv) e cálculo da aparência sistêmica da glicose marcada ingerida. Essas medições são, no entanto, fortemente dependentes do modelo matemático usado e, portanto, permanecem semiquantitativas. Além disso, não permitem diferenciar a captação de glicose intestinal e hepática.

Assim, a única maneira de avaliar diretamente a captação hepática de glicose é por meio de cateterização da veia porta altamente invasiva, que requer modelos animais. Esses modelos podem simular o manuseio da glicose hepática pós-prandial, mas a aplicabilidade em humanos é limitada. Os conceitos atuais de captação hepática de glicose em diferentes condições derivam principalmente de experimentos com animais nos quais cães conscientes em jejum durante a noite foram submetidos a cateterismo da veia porta.

Do dilema mencionado acima, segue-se que a obtenção de dados quantitativos sobre a captação hepática de glicose em humanos requer uma abordagem não invasiva, como a imagem. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com o rastreador flúor-18 (F-18) fluorodesoxiglicose (FDG), chamado FDG-PET, permite a observação direta da captação de glicose nos tecidos pela quantificação da radioatividade ao longo do tempo in vivo. Alguns pesquisadores sugeriram, portanto, o uso de FDG-PET para estudar o metabolismo da glicose humana. No entanto, o FDG-PET confere a principal desvantagem de expor os indivíduos a quantidades consideráveis ​​de radiação, um risco que não é considerado justificado apenas para fins de pesquisa. Além disso, o FDG-PET não informa sobre o metabolismo a jusante da captação de glicose e a via de administração intravenosa da glicose radioativa não reflete a fisiologia normal.

Claramente, há uma demanda por uma abordagem não invasiva, não radioativa e facilmente aplicável para investigar o metabolismo da glicose hepática humana, incluindo a quantificação da captação hepática de glicose. A imagem metabólica de deutério é uma nova abordagem de imagem não invasiva que combina imagens espectroscópicas de ressonância magnética de deutério com ingestão oral ou infusão intravenosa de substratos marcados com 2H não radioativos para gerar mapas metabólicos tridimensionais. A imagem metabólica do deutério pode revelar o metabolismo da glicose além da mera captação e também pode ser usada com outros substratos marcados com deutério (2H). Foi recentemente demonstrado por De Feyter et al. que a imagem metabólica do deutério permite o mapeamento do metabolismo da glicose no cérebro e no fígado de modelos animais e seres humanos usando 6,6-2H2-glicose. A imagem metabólica com deutério é uma técnica de imagem promissora, não invasiva e fácil de implementar que abre novos caminhos para abordar importantes lacunas de conhecimento, como a extensão e a dinâmica da captação e utilização da glicose hepática pós-prandial.