De rol van de lever bij glucosehomeostase met behulp van metabole beeldvorming (LEMON)

De lever speelt een centrale rol bij het handhaven van de glucosehomeostase. Tijdens periodes na voedselinname slaat de lever glucose op, terwijl tijdens vastenperiodes glucose wordt geproduceerd en afgegeven aan de bloedsomloop. Deze belangrijke regulerende kenmerken voorkomen hyperglykemie na maaltijden via een verhoogde opname van glucose in de lever en voorkomen hypoglykemie tijdens voedseldeprivatie via glucoseproductie in de lever. Hoewel de exacte aantallen onbekend zijn, wordt aangenomen dat ongeveer 25% -30% van een orale glucosebelasting door de lever wordt opgenomen. Aangezien de opname van glucose in de lever nauw verband houdt met de synthese van glycogeen in de lever, is de fractie van een orale glucosebelasting die wordt omgezet in glycogeen vergelijkbaar of iets kleiner. Andere routes stroomafwaarts van de opname van glucose door de lever zijn de omzetting in lactaat, oxidatie in kooldioxide (CO2) of synthese van vetzuren. Glycogenolyse en gluconeogenese dragen bij aan de glucoseproductie in de lever, in nog onbekende proporties. Sleutelregulatoren van het glucosemetabolisme in de lever werken via verschillende mechanismen. De opname van glucose in de lever wordt voornamelijk gereguleerd door het insulinegehalte, de snelheid waarmee glucose in de poortader verschijnt, de portale-perifere glucose- en insulinegradiënt en neuronale signalering1. De productie van glucose in de lever wordt gereguleerd door de levering van substraten zoals lactaat en glycerol, allosterische controle door metabolieten zoals glucose en de balans van hormonen zoals insuline, glucagon en catecholamines. Een disbalans tussen de opname van glucose door de lever en de afgifte van glucose door de lever resulteert in dysglykemie, wat zowel hyper- als hypoglykemie kan zijn.

Het glucosemetabolisme in de lever is ontregeld bij een breed spectrum van ziekten. Prima voorbeelden zijn type 1- en type 2-diabetes waarbij een veranderde hepatische glucosebehandeling bijdraagt ​​aan hyperglykemie, zij het via verschillende mechanismen. Terwijl bij type 2-diabetes insulineresistentie en dus verminderde onderdrukking van de hepatische glucoseproductie het belangrijkste pathofysiologische kenmerk is, is het ontbreken van de portale-perifere insulinegradiënt (insulineniveaus normaal gesproken driemaal hoger in poortader dan in arterieel bloed als gevolg van drainage van uitgescheiden endogene insuline in de poortader) lijkt relevanter te zijn bij diabetes type 1. In het laatste geval genereert absolute insulinedeficiëntie en dus dekking van de totale insulinebehoefte via de exogene subcutane route een heel ander vasculair insulineprofiel in vergelijking met endogeen uitgescheiden insuline. Experimenten met honden die bij bewustzijn waren, toonden aan dat de opname van glucose gelijk verdeeld is tussen de lever en de spieren wanneer insuline wordt toegediend via de poortader, maar wanneer insuline perifeer wordt toegediend, is het percentage glucose dat door de lever wordt opgenomen minder dan de helft van normaal. Deze bevindingen suggereren dat perifeer toegediende insuline de fysiologische regulatie van postprandiale hepatische glucoseopname niet kan repliceren, maar direct bewijs bij mensen ontbreekt momenteel.

Een andere aandoening die wordt gekenmerkt door een veranderd portaalmilieu zijn patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan. De herschikking van het maagdarmkanaal verandert het portale milieu aanzienlijk door versnelde glucosefluxen en hogere en eerdere darmpeptidehormoonpatronen. De twee meest uitgevoerde bariatrische chirurgieprocedures, namelijk Roux-en-Y gastric bypass, die de dunne darm omleidt naar een kleine maagzak, en sleeve gastrectomie, die de maag verkleint tot ongeveer 15% van zijn oorspronkelijke grootte, versnellen aanzienlijk opname van glucose. Onlangs is aangetoond dat dit effect meer uitgesproken is na een Roux-en-Y-gastric bypass dan bij sleeve gastrectomie. Versnelde glucoseopname leidt tot hogere glucoseconcentraties in de poortader. Merk op dat dierexperimenten met behulp van katheterisatie van de poortader hebben aangetoond dat onder verhoogde glucosespiegels in de poortader de opname van glucose door de lever wordt bevorderd, maar direct bewijs bij post-bariatrische chirurgiepatiënten ontbreekt.

Orgaanspecifieke substraatuitwisselingen (opname en output) kunnen het best worden bestudeerd door het arterioveneuze substraatconcentratieverschil en de bloedtoevoer naar organen te meten. Het aanvullende gebruik van isotopisch gelabelde substraten maakt het verder mogelijk om de omzettingssnelheid van het orgaan te berekenen. Hoewel invasief, kan deze methode worden toegepast op de meeste organen of weefsels, zoals de nieren, het hart, de hersenen of hele ledematen. De anatomische locatie van de lever en de verbinding met de portale circulatie maakt de berekening van de arterioveneuze-substraatgradiënt bij mensen echter bijzonder uitdagend. Chirurgische katheterisatie van de poortader bij mensen is om praktische en ethische redenen niet mogelijk. Bijgevolg berusten de huidige niet-invasieve benaderingen bij mensen op het gebruik van stabiele isotopen en kunnen ze alleen een schatting geven van de splanchnische glucoseopname (som van lever- en darmglucosegebruik), maar kunnen ze de glucoseopname in de lever niet kwantificeren.

Aangezien algemeen wordt aangenomen dat de lever de enige bron van glucoseproductie is (een veronderstelling die in wezen wordt geverifieerd in normale toestand, aangezien de nier minder dan 10% van de totale glucoseproductie lijkt bij te dragen), is een vereenvoudigde tracerbenadering met analyse van de systemische verdunning van geïnfuseerde gelabelde glucose kan de hepatische (endogene) glucoseproductie betrouwbaar schatten. Een dergelijke isotopenverdunning kan echter geen schatting maken van de opname van glucose in de lever, wat in wezen indirect is beoordeeld in meerdere (orale + iv) glucosetracers-experimenten en berekening van het systemische uiterlijk van ingenomen gelabelde glucose. Deze metingen zijn echter sterk afhankelijk van het gebruikte wiskundige model en blijven dus semi-kwantitatief. Bovendien laten ze geen onderscheid toe tussen de opname van glucose in de darm en de lever.

De enige manier om de opname van glucose in de lever direct te beoordelen, is door zeer invasieve katheterisatie van de poortader, waarvoor diermodellen nodig zijn. Dergelijke modellen kunnen postprandiale leverglucosebehandeling simuleren, maar de toepasbaarheid op mensen is beperkt. De huidige concepten van de opname van glucose in de lever onder verschillende omstandigheden komen voornamelijk voort uit dierexperimenten waarbij honden die een nacht vastten bij bewustzijn een poortaderkatheterisatie ondergingen.

Uit het bovengenoemde dilemma volgt dat het verkrijgen van kwantitatieve gegevens over de opname van glucose in de lever bij mensen een niet-invasieve benadering vereist, zoals beeldvorming. Positronemissietomografie (PET) scannen met de tracer fluor-18 (F-18) fluordeoxyglucose (FDG), FDG-PET genaamd, maakt directe observatie van weefselglucoseopname mogelijk door radioactiviteit in de loop van de tijd in vivo te kwantificeren. Sommige onderzoekers hebben daarom voorgesteld om FDG-PET te gebruiken om het menselijke glucosemetabolisme te bestuderen. FDG-PET brengt echter het grote nadeel met zich mee dat individuen worden blootgesteld aan opmerkelijke hoeveelheden straling, een risico dat alleen voor onderzoeksdoeleinden niet gerechtvaardigd wordt geacht. Bovendien geeft FDG-PET geen informatie over het metabolisme stroomafwaarts van de glucoseopname en is de intraveneuze toedieningsweg van de radioactieve glucose geen weerspiegeling van de normale fysiologie.

Het is duidelijk dat er vraag is naar een niet-invasieve, niet-radioactieve en gemakkelijk toepasbare benadering om het menselijke hepatische glucosemetabolisme te onderzoeken, inclusief de kwantificering van de hepatische glucoseopname. Deuterium metabole beeldvorming is een nieuwe, niet-invasieve beeldvormingsbenadering die deuterium magnetische resonantie spectroscopische beeldvorming combineert met orale inname of intraveneuze infusie van niet-radioactieve 2H-gelabelde substraten om driedimensionale metabole kaarten te genereren. Metabole beeldvorming met Deuterium kan het glucosemetabolisme onthullen dat verder gaat dan alleen opname en kan ook worden gebruikt met andere met Deuterium (2H) gelabelde substraten. Dit is onlangs aangetoond door De Feyter et al. dat deuterium metabole beeldvorming het in kaart brengen van het glucosemetabolisme in de hersenen en lever van diermodellen en menselijke proefpersonen mogelijk maakt met behulp van 6,6-2H2-glucose. Deuterium metabole beeldvorming is een veelbelovende, niet-invasieve en eenvoudig te implementeren beeldvormingstechniek die nieuwe wegen opent om belangrijke kennishiaten aan te pakken, zoals de omvang en dynamiek van postprandiale glucoseopname en -gebruik door de lever.