使用代谢成像研究肝脏在葡萄糖稳态中的作用 (LEMON)

肝脏在维持葡萄糖稳态中起着核心作用。 在进食后的一段时间内，肝脏会储存葡萄糖，而在禁食期间，它会产生葡萄糖并将其释放到循环中。 这些关键的调节功能通过增加肝脏葡萄糖摄取来防止餐后高血糖，并通过肝脏葡萄糖输出来防止食物剥夺期间的低血糖。 虽然确切数字未知，但建议大约 25%-30% 的口服葡萄糖负荷被肝脏吸收。 由于肝葡萄糖摄取与肝糖原合成密切相关，因此转化为糖原的口服葡萄糖负荷部分相似或稍低。 肝脏葡萄糖摄取下游的其他途径是转化为乳酸、氧化为二氧化碳 (CO2) 或合成脂肪酸。 糖原分解和糖异生以未知的比例促进肝葡萄糖输出。 肝脏葡萄糖代谢的关键调节因子通过多种机制发挥作用。 肝脏葡萄糖摄取主要受胰岛素水平、门静脉葡萄糖出现率、门静脉-外周葡萄糖和胰岛素梯度以及神经元信号传导 1 的调节。 肝脏葡萄糖的产生受乳酸和甘油等底物的提供、葡萄糖等代谢物的变构控制以及胰岛素、胰高血糖素和儿茶酚胺等激素的平衡的调节。 肝葡萄糖摄取和肝葡萄糖输出之间的不平衡导致血糖异常，其可以是高血糖或低血糖。

肝脏葡萄糖代谢在广泛的疾病中失调。 典型的例子是 1 型和 2 型糖尿病，其中改变的肝脏葡萄糖处理导致高血糖，尽管通过不同的机制。 而在 2 型糖尿病中，胰岛素抵抗和因此对肝葡萄糖输出的抑制受损是关键的病理生理学特征，缺乏门静脉-外周胰岛素梯度（由于分泌的内源性胰岛素的排出，门静脉中的胰岛素水平通常比动脉血高三倍进入门静脉）似乎与 1 型糖尿病更相关。 在后一种情况下，与内源性分泌的胰岛素相比，绝对胰岛素缺乏和外源性皮下途径对总胰岛素需求的覆盖产生了非常不同的血管胰岛素分布。 在有意识的狗身上进行的实验表明，当通过门静脉输注胰岛素时，肝脏和肌肉对葡萄糖的摄取是平均分配的，但当胰岛素通过外周输送时，肝脏摄取的葡萄糖百分比低于正常值的一半。 这些发现表明，外周输送的胰岛素不能复制餐后肝脏葡萄糖摄取的生理调节，但目前缺乏人类的直接证据。

另一种以门静脉环境改变为特征的病症是接受过减肥手术的患者。 胃肠道的重新排列通过加速的葡萄糖通量和更高和更早的肠肽激素模式显着改变门脉环境。 两种最常用的减肥手术，即 Roux-en-Y 胃旁路术，将小肠重新路由到一个小胃袋，以及袖状胃切除术，将胃缩小到原来大小的 15% 左右，显着加速葡萄糖吸收。 最近证明，这种效果在 Roux-en-Y-胃旁路手术后比袖状胃切除术更明显。 加速的葡萄糖吸收导致门静脉中更高的葡萄糖浓度。 值得注意的是，使用门静脉导管插入术的动物实验表明，门静脉中葡萄糖水平升高会促进肝脏葡萄糖摄取，但缺乏减肥手术后患者的直接证据。

通过测量动静脉底物浓度差异和器官血液供应，可以最好地研究器官特异性底物交换（摄取和输出）。 同位素标记底物的额外使用进一步允许计算器官内周转率。 虽然是侵入性的，但这种方法可以应用于大多数器官或组织，例如肾脏、心脏、大脑或整个四肢。 然而，肝脏的解剖位置和与门静脉循环的连接使得计算人体动静脉底物梯度特别具有挑战性。 出于实际和伦理原因，不可能对人类门静脉进行外科导管插入术。 因此，目前人类的非侵入性方法依赖于稳定同位素的使用，并且只能提供内脏葡萄糖摄取的估计值（肝脏和肠道葡萄糖利用的总和），但不允许量化肝脏葡萄糖摄取。

由于通常假设肝脏是葡萄糖产生的唯一来源（该假设在正常情况下基本得到验证，因为肾脏似乎贡献了不到 10% 的总葡萄糖输出），因此采用简化的示踪剂方法分析全身稀释输注标记葡萄糖可以可靠地估计肝（内源性）葡萄糖输出。 然而，这种同位素稀释不能估计肝脏葡萄糖摄取，这基本上是在多次（口服+静脉注射）葡萄糖示踪剂实验和摄入标记葡萄糖的全身表现的计算中间接评估的。 然而，这些测量值严格依赖于所使用的数学模型，因此仍然是半定量的。 此外，它们不允许区分肠道和肝脏的葡萄糖摄取。

因此，直接评估肝脏葡萄糖摄取的唯一方法是通过高度侵入性的门静脉导管插入术，这需要动物模型。 这种模型可以模拟餐后肝脏葡萄糖处理，但对人类的适用性有限。 目前关于不同条件下肝脏葡萄糖摄取的概念主要源于动物实验，其中过夜禁食清醒的狗接受门静脉导管插入术。

从上述困境可以看出，获得人类肝脏葡萄糖摄取的定量数据需要非侵入性方法，例如成像。 使用称为 FDG-PET 的示踪剂氟 18 (F-18) 氟脱氧葡萄糖 (FDG) 进行正电子发射断层扫描 (PET) 扫描，可以通过量化体内随时间推移的放射性来直接观察组织葡萄糖摄取。 一些研究人员因此建议使用FDG-PET来研究人体葡萄糖代谢。 然而，FDG-PET 的主要缺点是使个体暴露于大量辐射，这种风险被认为仅用于研究目的是不合理的。 此外，FDG-PET 不告知葡萄糖摄取下游的代谢，放射性葡萄糖的静脉内给药途径不反映正常生理。

显然，需要一种非侵入性、非放射性且易于应用的方法来研究人类肝脏葡萄糖代谢，包括肝脏葡萄糖摄取的量化。 氘代谢成像是一种新型的非侵入性成像方法，它将氘磁共振光谱成像与口服或静脉输注非放射性 2H 标记底物相结合，以生成三维代谢图。 氘代谢成像可以揭示葡萄糖代谢，而不仅仅是摄取，也可以与其他氘 (2H) 标记的底物一起使用。 De Feyter 等人最近证明了这一点。氘代谢成像允许使用 6,6-2H2-葡萄糖绘制动物模型和人类受试者大脑和肝脏中的葡萄糖代谢图。 氘代代谢成像是一种很有前途、无创且易于实施的成像技术，它开辟了解决重要知识空白的新途径，例如餐后肝脏葡萄糖摄取和利用的程度和动态。