Papel del hígado en la homeostasis de la glucosa utilizando imágenes metabólicas (LEMON)

El hígado tiene un papel central en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Durante los períodos posteriores a la ingesta de alimentos, el hígado almacena glucosa, mientras que durante los períodos de ayuno produce y libera glucosa a la circulación. Estas características reguladoras clave previenen la hiperglucemia después de las comidas a través del aumento de la captación de glucosa hepática y previenen la hipoglucemia durante la privación de alimentos a través de la producción de glucosa hepática. Aunque se desconocen los números exactos, se sugiere que el hígado absorbe aproximadamente del 25% al ​​30% de una carga de glucosa oral. Dado que la captación de glucosa hepática está estrechamente relacionada con la síntesis de glucógeno hepático, la fracción de una carga de glucosa oral que se convierte en glucógeno es similar o algo menor. Otras vías aguas abajo de la captación hepática de glucosa son la conversión a lactato, la oxidación a dióxido de carbono (CO2) o la síntesis de ácidos grasos. La glucogenólisis y la gluconeogénesis contribuyen a la producción de glucosa hepática, en proporciones aún desconocidas. Los reguladores clave del metabolismo hepático de la glucosa actúan a través de diversos mecanismos. La captación hepática de glucosa está regulada principalmente por el nivel de insulina, la tasa de aparición de glucosa en la vena porta, el gradiente de glucosa e insulina portal-periférica y la señalización neuronal1. La producción de glucosa hepática está regulada por el suministro de sustratos como el lactato y el glicerol, el control alostérico por parte de metabolitos como la glucosa y el equilibrio de hormonas como la insulina, el glucagón y las catecolaminas. Un desequilibrio entre la captación de glucosa hepática y la producción de glucosa hepática da como resultado una disglucemia que puede ser tanto hiperglucemia como hipoglucemia.

El metabolismo de la glucosa hepática está desregulado en un amplio espectro de enfermedades. Los principales ejemplos son la diabetes tipo 1 y tipo 2 en las que el manejo alterado de la glucosa hepática contribuye a la hiperglucemia, aunque a través de mecanismos distintos. Mientras que en la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina y, por lo tanto, la supresión alterada de la producción de glucosa hepática es la característica fisiopatológica clave, la falta del gradiente de insulina portal-periférico (los niveles de insulina normalmente son tres veces más altos en la vena porta que en la sangre arterial debido al drenaje de la insulina endógena secretada). en la vena porta) parece ser más relevante en la diabetes tipo 1. En el último caso, la deficiencia absoluta de insulina y, por lo tanto, la cobertura de los requisitos totales de insulina por vía subcutánea exógena genera un perfil de insulina vascular muy diferente en comparación con la insulina secretada endógenamente. Los experimentos en perros conscientes mostraron que la absorción de glucosa se divide por igual entre el hígado y el músculo cuando la insulina se infunde a través de la vena porta, pero cuando la insulina se administra periféricamente, el porcentaje de glucosa absorbida por el hígado es menos de la mitad de lo normal. Estos hallazgos sugieren que la insulina administrada por vía periférica no puede replicar la regulación fisiológica de la captación de glucosa hepática posprandial, pero actualmente se carece de evidencia directa en humanos.

Otra condición que se caracteriza por un medio portal alterado son los pacientes que se han sometido a una cirugía bariátrica. La reorganización del tracto gastrointestinal altera sustancialmente el medio portal por flujos de glucosa acelerados y patrones de hormonas peptídicas intestinales más altos y más tempranos. Los dos procedimientos de cirugía bariátrica que se realizan con más frecuencia, a saber, el bypass gástrico en Y de Roux, que desvía el intestino delgado hacia una pequeña bolsa estomacal, y la gastrectomía en manga, que reduce el estómago a aproximadamente un 15 % de su tamaño original, aceleran significativamente absorción de glucosa. Recientemente se demostró que este efecto es más pronunciado después de un bypass gástrico en Y de Roux que una gastrectomía en manga. La absorción acelerada de glucosa conduce a mayores concentraciones de glucosa en la vena porta. Es de destacar que los experimentos con animales que utilizan cateterismo de la vena porta mostraron que los niveles elevados de glucosa en la vena porta promueven la captación de glucosa hepática, sin embargo, falta evidencia directa en pacientes poscirugía bariátrica.

Los intercambios de sustratos específicos de órganos (captación y eliminación) se pueden estudiar mejor midiendo la diferencia de concentración de sustrato arteriovenoso y el suministro de sangre al órgano. El uso adicional de sustratos marcados isotópicamente permite además calcular la tasa de renovación intraorgánica. Aunque es invasivo, este método se puede aplicar a la mayoría de los órganos o tejidos, como el riñón, el corazón, el cerebro o las extremidades enteras. Sin embargo, la ubicación anatómica del hígado y su conexión con la circulación portal hacen que el cálculo del gradiente de sustrato arteriovenoso en humanos sea particularmente desafiante. El cateterismo quirúrgico de la vena porta en humanos no es posible por razones prácticas y éticas. Como consecuencia, los enfoques no invasivos actuales en humanos se basan en el uso de isótopos estables y solo pueden proporcionar una estimación de la captación de glucosa esplácnica (suma de la utilización de glucosa en el hígado y el intestino), pero no permiten la cuantificación de la captación de glucosa hepática.

Dado que generalmente se supone que el hígado es la única fuente de producción de glucosa (una suposición esencialmente verificada en condiciones normales, ya que el riñón parece contribuir con menos del 10% de la producción total de glucosa), un enfoque de trazador simplificado con análisis de la dilución sistémica de la glucosa marcada infundida puede estimar de forma fiable la producción de glucosa hepática (endógena). Sin embargo, dicha dilución de isótopos no puede estimar la captación de glucosa hepática, que esencialmente se ha evaluado indirectamente en múltiples experimentos de trazadores de glucosa (oral+iv) y cálculo de la apariencia sistémica de la glucosa marcada ingerida. Sin embargo, estas mediciones dependen estrechamente del modelo matemático utilizado y, por lo tanto, siguen siendo semicuantitativas. Además, no permiten diferenciar la captación de glucosa intestinal y hepática.

Por lo tanto, la única forma de evaluar directamente la captación de glucosa hepática es a través de un cateterismo de la vena porta altamente invasivo que requiere modelos animales. Dichos modelos pueden simular el manejo de la glucosa hepática posprandial, pero la aplicabilidad en humanos es limitada. Los conceptos actuales de la captación de glucosa hepática en diferentes condiciones provienen principalmente de experimentos con animales en los que perros conscientes en ayunas durante la noche se sometieron a cateterismo de la vena porta.

Del dilema mencionado anteriormente se deduce que la obtención de datos cuantitativos sobre la captación de glucosa hepática en seres humanos requiere un enfoque no invasivo como la formación de imágenes. La tomografía por emisión de positrones (PET) con el trazador flúor-18 (F-18) fluorodesoxiglucosa (FDG), llamado FDG-PET, permite la observación directa de la captación de glucosa tisular mediante la cuantificación de la radiactividad a lo largo del tiempo in vivo. Por lo tanto, algunos investigadores han sugerido utilizar FDG-PET para estudiar el metabolismo de la glucosa humana. Sin embargo, el FDG-PET presenta la gran desventaja de exponer a las personas a cantidades notables de radiación, un riesgo que no se considera justificado únicamente con fines de investigación. Además, la FDG-PET no informa sobre el metabolismo posterior a la captación de glucosa y la vía de administración intravenosa de la glucosa radiactiva no refleja la fisiología normal.

Claramente, existe una demanda de un enfoque no invasivo, no radiactivo y de fácil aplicación para investigar el metabolismo de la glucosa hepática humana, incluida la cuantificación de la captación de glucosa hepática. La obtención de imágenes metabólicas con deuterio es un nuevo método de obtención de imágenes no invasivo que combina imágenes espectroscópicas de resonancia magnética con deuterio con la ingesta oral o la infusión intravenosa de sustratos no radiactivos marcados con 2H para generar mapas metabólicos tridimensionales. Las imágenes metabólicas de deuterio pueden revelar el metabolismo de la glucosa más allá de la mera captación y también se pueden usar con otros sustratos marcados con deuterio (2H). Recientemente ha sido demostrado por De Feyter et al. que las imágenes metabólicas de deuterio permiten mapear el metabolismo de la glucosa en el cerebro y el hígado de modelos animales y sujetos humanos que usan 6,6-2H2-glucosa. La imagen metabólica con deuterio es una técnica de imagen prometedora, no invasiva y fácil de implementar que abre nuevas vías para abordar importantes lagunas de conocimiento, como el alcance y la dinámica de la captación y utilización de la glucosa hepática posprandial.