Ruolo del fegato nell'omeostasi del glucosio utilizzando l'imaging metabolico (LEMON)

Il fegato ha un ruolo centrale nel mantenimento dell'omeostasi del glucosio. Durante i periodi successivi all'assunzione di cibo il fegato immagazzina glucosio mentre durante i periodi di digiuno produce e rilascia glucosio in circolo. Queste caratteristiche regolatorie chiave prevengono l'iperglicemia dopo i pasti attraverso l'aumento dell'assorbimento epatico del glucosio e prevengono l'ipoglicemia durante la privazione del cibo attraverso la produzione epatica del glucosio. Sebbene i numeri esatti non siano noti, si suggerisce che circa il 25-30% del carico orale di glucosio venga assorbito dal fegato. Poiché l'assorbimento epatico del glucosio è strettamente legato alla sintesi epatica del glicogeno, la frazione di un carico orale di glucosio che viene convertito in glicogeno è simile o leggermente inferiore. Altre vie a valle dell'assorbimento epatico del glucosio sono la conversione in lattato, l'ossidazione in anidride carbonica (CO2) o la sintesi di acidi grassi. La glicogenolisi e la gluconeogenesi contribuiscono alla produzione di glucosio epatico, in proporzioni ancora sconosciute. I principali regolatori del metabolismo epatico del glucosio agiscono attraverso diversi meccanismi. L'assorbimento epatico del glucosio è principalmente regolato dal livello di insulina, dalla velocità di comparsa del glucosio nella vena porta, dal gradiente portale-periferico di glucosio e insulina e dalla segnalazione neuronale1. La produzione epatica di glucosio è regolata dalla fornitura di substrati come lattato e glicerolo, dal controllo allosterico da parte di metaboliti come il glucosio e dall'equilibrio di ormoni come insulina, glucagone e catecolamine. Uno squilibrio tra l'assorbimento epatico di glucosio e la produzione epatica di glucosio provoca disglicemia che può essere sia iper che ipoglicemia.

Il metabolismo epatico del glucosio è disregolato in un ampio spettro di malattie. I primi esempi sono il diabete di tipo 1 e di tipo 2 in cui la manipolazione epatica alterata del glucosio contribuisce all'iperglicemia, sebbene attraverso meccanismi distinti. Mentre nel diabete di tipo 2, l'insulino-resistenza e quindi la ridotta soppressione della produzione epatica di glucosio è la caratteristica fisiopatologica chiave, la mancanza del gradiente insulinico portale-periferico (livelli di insulina normalmente tre volte più alti nella vena porta che nel sangue arterioso a causa del drenaggio dell'insulina endogena secreta nella vena porta) sembra essere più rilevante nel diabete di tipo 1. In quest'ultimo caso, la carenza assoluta di insulina e quindi la copertura del fabbisogno totale di insulina per via esogena sottocutanea genera un profilo insulinico vascolare molto diverso rispetto all'insulina secreta endogena. Esperimenti su cani coscienti hanno dimostrato che l'assorbimento di glucosio è equamente suddiviso tra fegato e muscoli quando l'insulina viene infusa attraverso la vena porta, ma quando l'insulina viene erogata perifericamente la percentuale di glucosio assorbita dal fegato è meno della metà del normale. Questi risultati suggeriscono che l'insulina somministrata per via periferica non può replicare la regolazione fisiologica dell'assorbimento epatico postprandiale del glucosio, ma al momento mancano prove dirette nell'uomo.

Un'altra condizione caratterizzata da un ambiente portale alterato sono i pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica. La riorganizzazione del tratto gastrointestinale altera sostanzialmente l'ambiente portale mediante flussi di glucosio accelerati e modelli ormonali peptidici intestinali più elevati e precedenti. Le due procedure di chirurgia bariatrica più comunemente eseguite, vale a dire il bypass gastrico Roux-en-Y, che reindirizza l'intestino tenue verso una piccola sacca dello stomaco, e la gastrectomia a manica, che riduce lo stomaco a circa il 15% delle sue dimensioni originali, accelerano significativamente assorbimento del glucosio. È stato recentemente dimostrato che questo effetto è più pronunciato dopo il bypass gastrico Roux-en-Y rispetto alla gastrectomia a manica. L'assorbimento accelerato del glucosio porta a concentrazioni più elevate di glucosio nella vena porta. Da notare che gli esperimenti sugli animali che utilizzano il cateterismo della vena porta hanno mostrato che livelli elevati di glucosio nella vena porta promuovono l'assorbimento epatico del glucosio, tuttavia mancano prove dirette nei pazienti post-chirurgici bariatrici.

Gli scambi di substrato organo-specifici (assorbimento e produzione) possono essere studiati al meglio misurando la differenza di concentrazione del substrato artero-venoso e l'afflusso di sangue all'organo. L'uso aggiuntivo di substrati marcati isotopicamente consente inoltre di calcolare il tasso di turnover intra-organo. Sebbene invasivo, questo metodo può essere applicato alla maggior parte degli organi o dei tessuti, come il rene, il cuore, il cervello o gli arti interi. Tuttavia, la posizione anatomica del fegato e la connessione con la circolazione portale rendono il calcolo del gradiente artero-venoso-substrato nell'uomo particolarmente impegnativo. Il cateterismo chirurgico della vena porta nell'uomo non è possibile per ragioni pratiche ed etiche. Di conseguenza, gli attuali approcci non invasivi nell'uomo si basano sull'uso di isotopi stabili e possono fornire solo una stima dell'assorbimento del glucosio splancnico (somma dell'utilizzo del glucosio da parte del fegato e dell'intestino), ma non consentono la quantificazione dell'assorbimento del glucosio epatico.

Poiché si presume generalmente che il fegato sia l'unica fonte di produzione di glucosio (presupposto sostanzialmente verificato in condizioni normali, poiché il rene sembra contribuire per meno del 10% alla produzione totale di glucosio), un approccio semplificato con tracciante con analisi della diluizione sistemica di il glucosio marcato infuso può stimare in modo affidabile la produzione di glucosio epatico (endogeno). Tuttavia, tale diluizione isotopica non può stimare l'assorbimento epatico del glucosio, che è stato essenzialmente valutato indirettamente in più esperimenti di traccianti del glucosio (orali + iv) e nel calcolo dell'aspetto sistemico del glucosio marcato ingerito. Queste misurazioni sono tuttavia strettamente dipendenti dal modello matematico utilizzato e quindi rimangono semiquantitative. Inoltre, non consentono di differenziare l'assorbimento intestinale ed epatico del glucosio.

Pertanto, l'unico modo per valutare direttamente l'assorbimento epatico del glucosio è attraverso il cateterismo della vena porta altamente invasivo che richiede modelli animali. Tali modelli possono simulare la gestione del glucosio epatico postprandiale, ma l'applicabilità agli esseri umani è limitata. Gli attuali concetti di assorbimento epatico del glucosio in condizioni diverse derivano principalmente da esperimenti su animali in cui cani coscienti a digiuno durante la notte sono stati sottoposti a cateterizzazione della vena porta.

Dal suddetto dilemma ne consegue che l'ottenimento di dati quantitativi sull'assorbimento epatico del glucosio nell'uomo richiede un approccio non invasivo come l'imaging. La scansione con tomografia a emissione di positroni (PET) con il tracciante fluoro-18 (F-18) fluorodeossiglucosio (FDG), chiamata FDG-PET, consente l'osservazione diretta dell'assorbimento del glucosio nei tessuti quantificando la radioattività nel tempo in vivo. Alcuni ricercatori hanno quindi suggerito di utilizzare FDG-PET per studiare il metabolismo del glucosio umano. Tuttavia, FDG-PET conferisce il principale svantaggio di esporre gli individui a notevoli quantità di radiazioni, un rischio che non è considerato giustificato ai soli fini di ricerca. Inoltre, la FDG-PET non fornisce informazioni sul metabolismo a valle dell'assorbimento del glucosio e la via di somministrazione endovenosa del glucosio radioattivo non riflette la normale fisiologia.

Chiaramente, vi è una richiesta di un approccio non invasivo, non radioattivo e facilmente applicabile per studiare il metabolismo del glucosio epatico umano, inclusa la quantificazione dell'assorbimento epatico del glucosio. L'imaging metabolico del deuterio è un nuovo approccio di imaging non invasivo che combina l'imaging spettroscopico di risonanza magnetica del deuterio con l'assunzione orale o l'infusione endovenosa di substrati marcati con 2H non radioattivi per generare mappe metaboliche tridimensionali. L'imaging metabolico del deuterio può rivelare il metabolismo del glucosio oltre il semplice assorbimento e può essere utilizzato anche con altri substrati marcati con deuterio (2H). È stato recentemente dimostrato da De Feyter et al. che l'imaging metabolico del deuterio consente la mappatura del metabolismo del glucosio nel cervello e nel fegato di modelli animali e soggetti umani utilizzando 6,6-2H2-glucosio. L'imaging metabolico del deuterio è una tecnica di imaging promettente, non invasiva e facile da implementare che apre nuove strade per affrontare importanti lacune di conoscenza come l'estensione e la dinamica dell'assorbimento e dell'utilizzo del glucosio epatico postprandiale.