Rola wątroby w homeostazie glukozy za pomocą obrazowania metabolicznego (LEMON)

Wątroba odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy glukozy. W okresach następujących po spożyciu pokarmu wątroba magazynuje glukozę, podczas gdy w okresach postu produkuje i uwalnia glukozę do krążenia. Te kluczowe funkcje regulacyjne zapobiegają hiperglikemii po posiłkach poprzez zwiększenie wychwytu glukozy przez wątrobę i zapobiegają hipoglikemii podczas niedoboru pokarmu poprzez wytwarzanie glukozy przez wątrobę. Chociaż dokładne liczby nie są znane, sugeruje się, że około 25%-30% doustnego obciążenia glukozą jest pobierane przez wątrobę. Ponieważ wychwyt glukozy przez wątrobę jest ściśle powiązany z syntezą glikogenu w wątrobie, część doustnego obciążenia glukozą, która jest przekształcana w glikogen, jest podobna lub nieco mniejsza. Inne szlaki następujące po wychwycie glukozy przez wątrobę to konwersja do mleczanu, utlenianie do dwutlenku węgla (CO2) lub synteza kwasów tłuszczowych. Glikogenoliza i glukoneogeneza przyczyniają się do produkcji glukozy w wątrobie w nieznanych jeszcze proporcjach. Kluczowe regulatory metabolizmu glukozy w wątrobie działają poprzez różne mechanizmy. Wychwyt glukozy przez wątrobę jest regulowany głównie przez poziom insuliny, szybkość pojawiania się glukozy w żyle wrotnej, wrotno-obwodowy gradient glukozy i insuliny oraz sygnalizację neuronalną1. Produkcja glukozy w wątrobie jest regulowana przez dostarczanie substratów, takich jak mleczan i glicerol, kontrolę allosteryczną przez metabolity, takie jak glukoza, oraz równowagę hormonów, takich jak insulina, glukagon i katecholaminy. Zaburzenie równowagi między wychwytem glukozy przez wątrobę a wytwarzaniem glukozy przez wątrobę powoduje dysglikemię, która może być zarówno hiperglikemią, jak i hipoglikemią.

Metabolizm glukozy w wątrobie jest rozregulowany w szerokim spektrum chorób. Najlepszymi przykładami są cukrzyca typu 1 i typu 2, w których zmienione postępowanie z glukozą w wątrobie przyczynia się do hiperglikemii, chociaż poprzez różne mechanizmy. Podczas gdy w cukrzycy typu 2 kluczową cechą patofizjologiczną jest oporność na insulinę, a tym samym upośledzona supresja wydzielania glukozy przez wątrobę, brak gradientu wrotno-obwodowego insuliny (poziom insuliny zwykle trzykrotnie wyższy w żyle wrotnej niż we krwi tętniczej z powodu drenażu wydzielanej endogennej insuliny do żyły wrotnej) wydaje się mieć większe znaczenie w przypadku cukrzycy typu 1. W tym drugim przypadku bezwzględny niedobór insuliny, a co za tym idzie pokrycie całkowitego zapotrzebowania na insulinę egzogenną drogą podskórną, generuje zupełnie inny profil insuliny naczyniowej w porównaniu z insuliną wydzielaną endogennie. Eksperymenty na przytomnych psach wykazały, że wychwyt glukozy jest równo dzielony między wątrobę i mięśnie, gdy insulina jest podawana przez żyłę wrotną, ale gdy insulina jest podawana obwodowo, odsetek glukozy wchłanianej przez wątrobę jest mniejszy niż połowa normy. Odkrycia te sugerują, że insulina dostarczana obwodowo nie może replikować fizjologicznej regulacji poposiłkowego wychwytu glukozy przez wątrobę, ale obecnie brakuje bezpośrednich dowodów u ludzi.

Innym schorzeniem charakteryzującym się zmienionym środowiskiem wrotnym są pacjenci po operacjach bariatrycznych. Ponowne ułożenie przewodu żołądkowo-jelitowego zasadniczo zmienia środowisko wrotne poprzez przyspieszone przepływy glukozy oraz wyższe i wcześniejsze wzorce hormonów peptydowych jelit. Dwa najczęściej wykonywane zabiegi z zakresu chirurgii bariatrycznej, a mianowicie pomostowanie żołądkowe Roux-en-Y, które powoduje przekierowanie jelita cienkiego do kieszonki żołądka cienkiego, oraz rękawowa resekcja żołądka, która zmniejsza żołądek do około 15% pierwotnej wielkości, znacznie przyspieszają wchłanianie glukozy. Niedawno wykazano, że efekt ten jest bardziej wyraźny po wykonaniu bajpasu żołądkowego metodą Roux-en-Y niż po rękawowej resekcji żołądka. Przyspieszone wchłanianie glukozy prowadzi do wyższych stężeń glukozy w żyle wrotnej. Warto zauważyć, że doświadczenia na zwierzętach z użyciem cewnikowania żyły wrotnej wykazały, że podwyższone poziomy glukozy w żyle wrotnej sprzyjają wychwytowi glukozy przez wątrobę, jednak brakuje bezpośrednich dowodów u pacjentów po operacjach bariatrycznych.

Wymianę substratu specyficzną dla narządu (wychwyt i wydalanie) można najlepiej zbadać, mierząc różnicę stężeń substratu tętniczo-żylnego i ukrwienie narządu. Dodatkowe zastosowanie substratów znakowanych izotopowo umożliwia dalsze obliczenie szybkości obrotu wewnątrznarządowego. Chociaż metoda ta jest inwazyjna, może być stosowana w przypadku większości narządów lub tkanek, takich jak nerki, serce, mózg lub całe kończyny. Anatomiczna lokalizacja wątroby i połączenie z krążeniem wrotnym sprawia jednak, że obliczenie gradientu substratu tętniczo-żylnego u ludzi jest szczególnie trudne. Chirurgiczne cewnikowanie żyły wrotnej u ludzi nie jest możliwe ze względów praktycznych i etycznych. W rezultacie obecne nieinwazyjne podejścia u ludzi opierają się na wykorzystaniu stabilnych izotopów i mogą jedynie oszacować trzewny wychwyt glukozy (suma wykorzystania glukozy przez wątrobę i jelita), ale nie pozwalają na ilościowe określenie wychwytu glukozy przez wątrobę.

Ponieważ ogólnie przyjmuje się, że wątroba jest jedynym źródłem produkcji glukozy (założenie zasadniczo zweryfikowane w normalnych warunkach, ponieważ wydaje się, że nerki wytwarzają mniej niż 10% całkowitej produkcji glukozy), uproszczone podejście ze znacznikiem z analizą ogólnoustrojowego rozcieńczenia znakowana glukoza podawana we wlewie może wiarygodnie oszacować produkcję glukozy (endogennej) w wątrobie. Jednak takie rozcieńczenie izotopowe nie może oszacować wychwytu glukozy przez wątrobę, który został zasadniczo oceniony pośrednio w eksperymencie z wieloma znacznikami glukozy (doustnie + iv) i obliczeniu ogólnoustrojowego wyglądu spożytej znakowanej glukozy. Pomiary te są jednak ściśle zależne od zastosowanego modelu matematycznego i dlatego pozostają półilościowe. Ponadto nie pozwalają na różnicowanie wychwytu glukozy przez jelita i wątrobę.

Zatem jedynym sposobem bezpośredniej oceny wychwytu glukozy przez wątrobę jest wysoce inwazyjne cewnikowanie żyły wrotnej, które wymaga modeli zwierzęcych. Takie modele mogą symulować poposiłkową obsługę glukozy w wątrobie, ale ich zastosowanie u ludzi jest ograniczone. Obecne koncepcje wychwytu glukozy przez wątrobę w różnych warunkach wywodzą się głównie z eksperymentów na zwierzętach, w których u przytomnych psów, które były głodzone przez noc, wykonano cewnikowanie żyły wrotnej.

Z powyższego dylematu wynika, że ​​uzyskanie danych ilościowych na temat wychwytu glukozy przez wątrobę u ludzi wymaga podejścia nieinwazyjnego, jakim jest obrazowanie. Skanowanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) za pomocą znacznika fluorodeoksyglukozy (FDG) fluoru-18 (F-18), zwanego FDG-PET, umożliwia bezpośrednią obserwację wychwytu glukozy przez tkanki poprzez ilościowe określenie radioaktywności w czasie in vivo. Niektórzy badacze sugerowali zatem wykorzystanie FDG-PET do badania metabolizmu glukozy u ludzi. Jednak FDG-PET ma poważną wadę polegającą na narażeniu osób na znaczne ilości promieniowania, ryzyko, które nie jest uważane za uzasadnione wyłącznie do celów badawczych. Ponadto FDG-PET nie informuje o metabolizmie poniżej wychwytu glukozy, a droga dożylnego podania radioaktywnej glukozy nie odzwierciedla prawidłowej fizjologii.

Oczywiście istnieje zapotrzebowanie na nieinwazyjne, nieradioaktywne i łatwe do zastosowania podejście do badania metabolizmu glukozy w wątrobie u ludzi, w tym ilościowego określania wychwytu glukozy przez wątrobę. Obrazowanie metabolizmu deuteru to nowe, nieinwazyjne podejście do obrazowania, które łączy obrazowanie spektroskopowe rezonansu magnetycznego deuteru z przyjmowaniem doustnym lub dożylnym wlewem nieradioaktywnych substratów znakowanych 2H w celu wygenerowania trójwymiarowych map metabolicznych. Obrazowanie metabolizmu deuteru może ujawnić metabolizm glukozy wykraczający poza zwykły wychwyt i może być również stosowane z innymi substratami znakowanymi deuterem (2H). Niedawno wykazali to De Feyter i in. że obrazowanie metabolizmu deuteru umożliwia mapowanie metabolizmu glukozy w mózgu i wątrobie modeli zwierzęcych i ludzi przy użyciu 6,6-2H2-glukozy. Obrazowanie metabolizmu deuteru to obiecująca, nieinwazyjna i łatwa do wdrożenia technika obrazowania, która otwiera nowe możliwości wypełnienia ważnych luk w wiedzy, takich jak zakres i dynamika poposiłkowego wychwytu i wykorzystania glukozy w wątrobie.