Leverns roll i glukoshomeostas med hjälp av metabolisk avbildning (LEMON)

Levern har en central roll för att upprätthålla glukoshomeostas. Under perioder efter födointag lagrar levern glukos medan den under fasteperioder producerar och frigör glukos i cirkulationen. Dessa viktiga regulatoriska funktioner förhindrar hyperglykemi efter måltider via ökat glukosupptag i levern och förhindrar hypoglykemi under matbrist via leverglukosproduktion. Även om de exakta siffrorna är okända, föreslås det att cirka 25%-30% av en oral glukosbelastning tas upp av levern. Eftersom leverns glukosupptag är nära kopplat till leverglykogensyntesen, är andelen av en oral glukosbelastning som omvandlas till glykogen liknande eller något mindre. Andra vägar nedströms leverns glukosupptag är omvandlingen till laktat, oxidation till koldioxid (CO2) eller syntes av fettsyror. Glykogenolys och glukoneogenes bidrar till leverns glukosproduktion, i ännu okända proportioner. Nyckelregulatorer för leverglukosmetabolism verkar genom olika mekanismer. Hepatisk glukosupptag regleras huvudsakligen av insulinnivån, hastigheten för glukosuppträdande i portvenen, den porta-perifera glukos- och insulingradienten och neuronal signalering1. Hepatisk glukosproduktion regleras genom tillhandahållandet av substrat som laktat och glycerol, allosterisk kontroll av metaboliter som glukos och balansen av hormoner som insulin, glukagon och katekolaminer. En obalans mellan leverns glukosupptag och leverns glukosproduktion resulterar i dysglykemi som kan vara både hyper- eller hypoglykemi.

Hepatisk glukosmetabolism är oreglerad i ett brett spektrum av sjukdomar. De främsta exemplen är diabetes typ 1 och typ 2 där förändrad glukoshantering i levern bidrar till hyperglykemi, men via distinkta mekanismer. Medan vid typ 2-diabetes är insulinresistens och därmed försämrad undertryckning av leverglukosproduktion den viktigaste patofysiologiska egenskapen, bristen på den portal-perifera insulingradienten (insulinnivåer normalt tre gånger högre i portvenen än i arteriellt blod på grund av dränering av utsöndrat endogent insulin in i portvenen) verkar vara mer relevant vid typ 1-diabetes. I det senare fallet genererar absolut insulinbrist och därmed täckning av det totala insulinbehovet exogent subkutant en mycket annorlunda vaskulär insulinprofil jämfört med endogent utsöndrat insulin. Experiment på hundar vid medvetande visade att glukosupptaget är lika fördelat mellan levern och muskeln när insulin infunderas via portvenen, men när insulin tillförs perifert är andelen glukos som tas upp av levern mindre än hälften av det normala. Dessa fynd tyder på att perifert tillfört insulin inte kan replikera den fysiologiska regleringen av postprandialt hepatiskt glukosupptag, men direkta bevis hos människor saknas för närvarande.

Ett annat tillstånd som kännetecknas av en förändrad portalmiljö är patienter som genomgått bariatrisk operation. Omarrangemanget av mag-tarmkanalen förändrar portalmiljön avsevärt genom accelererade glukosflöden och högre och tidigare tarmpeptidhormonmönster. De två vanligaste ingreppen för överviktskirurgi, nämligen Roux-en-Y gastric bypass, som omdirigerar tunntarmen till en liten magpåse, och sleeve gastrectomy, som reducerar magsäcken till cirka 15 % av dess ursprungliga storlek, accelererar avsevärt. glukosabsorption. Det visades nyligen att denna effekt är mer uttalad efter Roux-en-Y-gastric bypass än ärmgastrektomi. Accelererad glukosabsorption leder till högre glukoskoncentrationer i portvenen. Det bör noteras att djurförsök med portalvenkateterisering visade att under förhöjda glukosnivåer i portalvenen främjar leverns glukosupptag, men direkta bevis saknas hos patienter efter bariatrisk kirurgi.

Organspecifika substratutbyten (upptag och produktion) kan bäst studeras genom att mäta arteriovenös substratkoncentrationsskillnad och organblodtillförsel. Den ytterligare användningen av isotopiskt märkta substrat tillåter vidare beräkning av omsättningshastighet inom organet. Även om den är invasiv, kan denna metod användas för de flesta organ eller vävnader, såsom njure, hjärta, hjärna eller hela armar och ben. Leverns anatomiska placering och anslutning till portalcirkulationen gör dock beräkningen av arterio-venös substratgradient hos människor särskilt utmanande. Kirurgisk kateterisering av portvenen hos människor är inte möjlig av praktiska och etiska skäl. Som en konsekvens förlitar sig nuvarande icke-invasiva tillvägagångssätt hos människor på användningen av stabila isotoper och kan endast ge en uppskattning av splanchniskt glukosupptag (summan av glukosutnyttjande i lever och tarm) men tillåter inte kvantifiering av leverns glukosupptag.

Eftersom det allmänt antas att levern är den enda källan till glukosproduktion (ett antagande som i huvudsak är verifierat i normalt tillstånd, eftersom njuren tycks bidra med mindre än 10 % av den totala glukosproduktionen), en förenklad spårämnesmetod med analys av den systemiska utspädningen av infunderad märkt glukos kan på ett tillförlitligt sätt uppskatta leverns (endogena) glukosproduktion. En sådan isotopspädning kan emellertid inte uppskatta leverns glukosupptag, vilket i huvudsak har bedömts indirekt i multipla (orala+iv) glukosspårningsexperiment och beräkning av det systemiska utseendet av intaget märkt glukos. Dessa mätningar är dock starkt beroende av den matematiska modellen som används och förblir därför semikvantitativa. Dessutom tillåter de inte att skilja tarm- och leverglukosupptag åt.

Således är det enda sättet att direkt bedöma leverns glukosupptag genom mycket invasiv portalvenkateterisering som kräver djurmodeller. Sådana modeller kan simulera postprandial leverglukoshantering men tillämpbarheten på människor är begränsad. Nuvarande koncept för leverglukosupptag under olika förhållanden härrör huvudsakligen från djurförsök där hundar som fastade över natten genomgick portvenskateterisering.

Av det ovan nämnda dilemmat följer att att erhålla kvantitativa data om leverglukosupptag hos människor kräver ett icke-invasivt tillvägagångssätt såsom avbildning. Positronemissionstomografi (PET)-skanning med spårämnet fluor-18 (F-18) fluorodeoxiglukos (FDG), kallat FDG-PET möjliggör direkt observation av vävnadsglukosupptag genom att kvantifiera radioaktivitet över tid in vivo. Vissa forskare har därför föreslagit att man ska använda FDG-PET för att studera mänsklig glukosmetabolism. FDG-PET ger dock den stora nackdelen med att utsätta individer för anmärkningsvärda mängder strålning, en risk som inte anses motiverad endast för forskningsändamål. Dessutom informerar FDG-PET inte om metabolism nedströms glukosupptaget och den intravenösa administreringsvägen för det radioaktiva glukoset reflekterar inte normal fysiologi.

Det finns uppenbarligen ett behov av ett icke-invasivt, icke-radioaktivt och lättapplicerbart tillvägagångssätt för att undersöka human leverglukosmetabolism inklusive kvantifiering av leverglukosupptag. Deuterium metabolisk avbildning är en ny, icke-invasiv avbildningsmetod som kombinerar deuterium magnetisk resonansspektroskopisk avbildning med oralt intag eller intravenös infusion av icke-radioaktiva 2H-märkta substrat för att generera tredimensionella metaboliska kartor. Deuteriummetabolisk avbildning kan avslöja glukosmetabolism utöver bara upptag och kan också användas med andra Deuterium (2H)-märkta substrat. Det har nyligen demonstrerats av De Feyter et al. att metabolisk avbildning av deuterium möjliggör kartläggning av glukosmetabolism i hjärnan och levern hos djurmodeller och människor som använder 6,6-2H2-glukos. Deuterium metabolisk avbildning är en lovande, icke-invasiv och enkel att implementera avbildningsteknik som öppnar nya vägar för att ta itu med viktiga kunskapsluckor såsom omfattningen och dynamiken i postprandial leverglukosupptag och användning.