鼻ポリープのない慢性副鼻腔炎患者（CRSsNP）に対するデュピルマブの有効性

米国、英国、およびその他の先進国の成人の約 12% が慢性副鼻腔疾患に苦しんでいます。 コルチコステロイドと抗生物質レジメンは、しばしば状態を治療するために使用されますが、このアプローチを正当化する証拠のレベルは限られており、せいぜい一時的な解決策しか提供しません. さらに、長期経口ステロイドの使用による有害な副作用と、抗生物質の過剰使用による粘膜微生物叢のゆがみに関する懸念により、これらのオプションは問題になります.

現在、慢性副鼻腔疾患に苦しむ米国の約 3,000 万人の患者に対する選択肢は不十分です。 最近の第 3 相臨床試験では、抗 IL4α 受容体モノクローナル抗体であるデュピルマブが、鼻ポリープを伴う CRS (CRSwNP) 患者の症状とポリープのサイズを軽減することがわかりました。 同様に、抗 IL5 抗体も、このグループの患者では中程度の有効性を示すことが示されています。 しかし、ポリープに関連しない慢性副鼻腔疾患を持つ個人の約 65% については、これらの薬剤は評価されておらず、実行可能な治療の選択肢はほとんどありません。

慢性副鼻腔炎は、少なくとも 12 週間の鼻閉塞、顔面の痛みまたは圧迫感、および粘液膿性排液の症状と、X 線または鼻鏡検査による粘膜疾患の証拠として定義されます。 少なくとも 10 のエンドタイプが報告されていますが、粘膜の形態、アレルギー状態、ポリープ状組織の存在、およびサイトカイン、特異的 IgE、その他のタンパク質などのバイオマーカーの発現に関してかなりの重複があります。 鼻ポリープに苦しんでいる人に対して実証されたデュピルマブの有効性が、この CRS クラスターだけに限定されていると仮定するのは正しくないかもしれません。

CRSの治療に対する特定の薬物および生物製剤の効果の違いを説明する1つの側面は、宿主の鼻および副鼻腔の微生物環境に関連しています。 CRS 患者のマイクロバイオームは、多様性が低下し、細菌数が増加し、最終的には細菌ネットワークの安定性が低下することがわかっています。 マイクロバイオームのこの不均衡は、副鼻腔炎の潜在的な原因である可能性があります。 例えばプロピオニバクテリウム・アクネスは、細菌ネットワークにおいて重要な安定化生物として作用することが研究により実証されている. この細菌種の除去。抗生物質の使用により、ブドウ球菌や連鎖球菌などの病原体が繁殖し、炎症が増加する可能性があります.

黄色ブドウ球菌がどのように炎症を増加させるかの例は、鼻の炎症反応を Th2 優勢の疾患エンドタイプに歪めると考えられているスーパー抗原の産生によるものです。 他のグループは、宿主粘膜微生物叢が疾患の重症度を予測するのに役立ち、特定の治療法に対する感受性も予測する可能性があると結論付けています. 実際、特定の抗生物質による治療は、一部の患者で臨床的改善とポリープ形成の減少につながる粘膜細菌集団を調節することが示されています。 宿主の微生物および炎症環境がポリープ形成を適切に予測するのか、デュピルマブの存在下で治療の成功を予測するのに役立つのかは不明です。 現在の研究には、この重要な探索的結果の調査が含まれます。

研究者らは以前に、自然免疫応答と適応免疫応答の両方の調節が in vitro で樹状細胞と好塩基球の応答に影響を与え、これらの変化が慢性アレルギー性鼻副鼻腔炎患者の治療の成功と相関することを示しました。 研究者らは最近、ヒト好塩基球によって分泌される IL-4 および IL-13 が、単球での CD20 (マンノース受容体)、CD23 (FcεRII)、および pSTAT6 の発現をアップレギュレートし、これらの細胞による CCL17 (TARC) の産生も促進することも発見しました。 他の研究者は、単球上のマンノース受容体が樹状細胞上の TLR-4 自然免疫シグナル伝達を負に調節し、それが T 細胞の極性化とアレルゲンへの応答に影響を与えることを示しました。 研究者は、デュピルマブがこの経路を減衰させるのに役立ち、その結果、例えば粘膜での局所的な sIgE 産生が減少することを期待するかもしれません。 dupilumab が喘息やアトピー性皮膚炎において CCL17 などの他の炎症性メディエーターの発現を低下させることはすでに知られています。 これらの側面は、細胞培養アッセイ、フローサイトメトリー、免疫蛍光法を使用した探索的調査で、治療前および治療後に調べられます。

この研究の包括的な目的は、以前に決定された鼻ポリープクラスターを除外して、いくつかの潜在的な疾患エンドタイプを含むCRSの治療に対するデュピルマブの臨床的有効性を決定することです。 二次的および探索的結果から得られた追加情報は、応用研究研究に重要な洞察を提供するのに役立ち、治療を受ける患者をどのように選択するかについて臨床医に実践的なガイダンスを提供することもできます.