Effekten av Dupilumab för patienter med kronisk rhinosinusit utan näspolyper (CRSsNP)

Ungefär 12 % av de vuxna i USA, Storbritannien och andra industriländer lider av kronisk sinussjukdom. Kortikosteroider och antibiotikakurer används ofta för att behandla tillståndet, men bevisnivån för att motivera detta tillvägagångssätt är begränsad och erbjuder i bästa fall endast en övergående lösning. Dessutom, negativa biverkningar från användningen av långvariga orala steroider och oro för snedvridning av slemhinnemikrobiotan från överanvändning av antibiotika gör dessa alternativ problematiska.

För närvarande finns det otillräckliga alternativ för de cirka 30 miljoner patienterna i USA som lider av kronisk sinussjukdom. Nyligen genomförda kliniska prövningar i fas 3 fann att dupilumab, en monoklonal antikropp mot IL4α-receptorer, minskar symtom och polypstorlek hos individer med CRS med näspolyper (CRSwNP). På liknande sätt har anti-IL5-antikroppar också visat sig ha blygsam effekt i denna grupp av patienter. Men för de cirka 65 % av individerna med icke-polyprelaterad kronisk sinussjukdom utvärderades dessa medel inte och det finns fortfarande få genomförbara alternativ för terapi.

Kronisk rhinosinusit definieras som symtom på nasal obstruktion, ansiktssmärta eller tryck och mukopurulent dränering i minst 12 veckor tillsammans med tecken på slemhinnesjukdom genom radiografiska bevis eller rhinoskopi. Åtminstone tio endotyper har beskrivits även om det finns avsevärd överlappning vad gäller mukosal morfologi, allergisk status, närvaron av polypoid vävnad och uttryck av biomarkörer såsom cytokiner, specifikt IgE och andra proteiner. Det kan vara felaktigt att anta att effektiviteten av dupilumab som påvisats för de som lider av näspolyper är exklusiv för detta CRS-kluster.

En aspekt för att förklara de olika effekterna av vissa läkemedel och biologiska läkemedel på behandlingen av CRS relaterar till värdnasala och sinusmikrobiella miljöer. Mikrobiomet hos CRS-patienter har visat sig ha minskad mångfald, ökade bakteriepopulationer och i slutändan ha mindre stabila bakterienätverk. Denna obalans i mikrobiomet kan vara en potentiell orsak till sinusinflammation. Studier har visat att Propionibacterium acnes till exempel fungerar som en viktig stabiliserande organism i bakterienätverken. Avlägsnande av denna bakterieart t.ex. från antibiotikaanvändning, kan göra det möjligt för fler patogena organismer som Staphylococcus eller Streptococcus att blomstra vilket leder till ökad inflammation.

Ett exempel på hur Staphylococcus aureus kan öka inflammationen är genom produktionen av superantigen som tros skeva näsans inflammatoriska svar mot en Th2-dominerad sjukdomsendotyp. Andra grupper har kommit fram till att värdslemhinnans mikrobiota hjälper till att förutsäga sjukdomens svårighetsgrad och kan också förutsäga känslighet för vissa terapier. Behandling med vissa antibiotika har faktiskt visat sig modulera slemhinnebakteriepopulationer, vilket leder till klinisk förbättring och minskad polypbildning hos vissa patienter. Det är inte känt om värdmikrobiella och inflammatoriska miljöer adekvat förutsäger polyperbildning eller hjälper till att förutsäga behandlingsframgång i närvaro av dupilumab. Den aktuella studien kommer att omfatta undersökning av detta viktiga undersökande resultat.

Utredarna har tidigare visat att modulering av både det medfödda och adaptiva immunsvaret kan påverka dendritiska cell- och basofila svaren in vitro och att dessa förändringar korrelerar med behandlingsframgång för patienter med kronisk allergisk rhinosinusit. Utredarna upptäckte också mer nyligen att IL-4 och IL-13 som utsöndras av humana basofiler uppreglerar CD20 (mannosreceptor), CD23 (FcεRII) och pSTAT6 uttryck på monocyter, samtidigt som de främjar CCL17 (TARC) produktion av dessa celler. Andra forskare har visat att mannosreceptorn på monocyter negativt modulerar TLR-4 medfödd immunsignalering på dendritiska celler som i sin tur påverkar T-cellpolarisering och respons på allergener. Utredarna kan förvänta sig att dupilumab hjälper till att dämpa denna väg, vilket resulterar i en minskning av lokal sIgE-produktion i till exempel slemhinnan. Det är redan känt att dupilumab minskar uttrycket av andra inflammatoriska mediatorer såsom CCL17 vid astma och atopisk dermatit. Dessa aspekter kommer att undersökas i de explorativa undersökningarna med användning av cellodlingsanalyser, flödescytometri och immunfluorescens före och efter behandling.

Det övergripande syftet med denna studie är att fastställa den kliniska effektiviteten av dupilumab för behandling av CRS som inkluderar flera potentiella sjukdomsendotyper med undantag för näspolypklustret som tidigare har fastställts. Den ytterligare information som erhålls från sekundära och undersökande resultat kommer att bidra till att ge viktig insikt för tillämpade forskningsstudier och kan också ge praktisk vägledning till läkare om hur man väljer patienter för behandling.