Werkzaamheid van Dupilumab voor patiënten met chronische rhinosinusitis zonder neuspoliepen (CRSsNP)

Ongeveer 12% van de volwassenen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en andere geïndustrialiseerde landen lijdt aan chronische sinusziekte. Corticosteroïden en antibioticaregimes worden vaak gebruikt om de aandoening te behandelen, maar het bewijsniveau om deze aanpak te rechtvaardigen is beperkt en biedt in het beste geval slechts een voorbijgaande oplossing. Bovendien maken nadelige bijwerkingen van het gebruik van langdurige orale steroïden en zorgen over scheeftrekken van de mucosale microbiota door overmatig gebruik van antibiotica deze opties problematisch.

Momenteel zijn er onvoldoende opties voor de ongeveer 30 miljoen patiënten in de VS die lijden aan chronische sinusitis. Recente klinische fase 3-onderzoeken hebben aangetoond dat dupilumab, een anti-IL4α-receptor monoklonaal antilichaam, de symptomen en de poliepgrootte vermindert bij personen met CRS met neuspoliepen (CRSwNP). Evenzo is aangetoond dat anti-IL5-antilichamen een bescheiden werkzaamheid hebben bij deze groep patiënten. Voor de ongeveer 65% van de personen met niet-poliepgerelateerde chronische sinusziekte werden deze middelen echter niet geëvalueerd en blijven er weinig levensvatbare opties voor therapie over.

Chronische rhinosinusitis wordt gedefinieerd als symptomen van neusverstopping, pijn of druk in het gezicht en mucopurulente drainage gedurende ten minste 12 weken samen met bewijs van slijmvliesaandoening door radiografisch bewijs of rhinoscopie. Er zijn ten minste tien endotypen beschreven, hoewel er aanzienlijke overlap is in termen van mucosale morfologie, allergische status, de aanwezigheid van polypoïdweefsel en expressie van biomarkers zoals cytokines, specifiek IgE en andere eiwitten. Het kan onjuist zijn om aan te nemen dat de effectiviteit van dupilumab die is aangetoond voor mensen die lijden aan neuspoliepen exclusief is voor dit CRS-cluster alleen.

Een aspect om de differentiële effecten van bepaalde geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen op de behandeling van CRS te verklaren, heeft betrekking op de microbiële omgeving van de gastheer in de neus en de sinussen. Er is gevonden dat het microbioom van CRS-patiënten een verminderde diversiteit, meer bacteriepopulaties en uiteindelijk minder stabiele bacteriële netwerken heeft. Deze onbalans van het microbioom kan een mogelijke oorzaak zijn van sinusontsteking. Studies hebben aangetoond dat bijvoorbeeld Propionibacterium acnes een belangrijk stabiliserend organisme is in de bacteriële netwerken. Verwijdering van deze bacteriesoort b.v. door antibioticagebruik, kan ervoor zorgen dat meer pathogene organismen zoals Staphylococcus of Streptococcus gedijen, wat leidt tot verhoogde ontsteking.

Een voorbeeld van hoe Staphylococcus aureus de ontsteking kan verhogen, is door de productie van superantigeen waarvan wordt gedacht dat het nasale ontstekingsreacties scheeftrekt naar een door Th2 gedomineerd ziekte-endotype. Andere groepen hebben geconcludeerd dat de mucosale microbiota van de gastheer helpt bij het voorspellen van de ernst van de ziekte en mogelijk ook bij het voorspellen van de gevoeligheid voor bepaalde therapieën. Het is inderdaad aangetoond dat behandeling met bepaalde antibiotica de mucosale bacteriepopulaties moduleert, wat leidt tot klinische verbetering en verminderde poliepvorming bij sommige patiënten. Het is niet bekend of het microbiële en inflammatoire milieu van de gastheer de vorming van poliepen adequaat voorspelt of helpt bij het voorspellen van het succes van de behandeling in aanwezigheid van dupilumab. De huidige studie zal een onderzoek naar dit belangrijke verkennende resultaat omvatten.

De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat modulatie van zowel de aangeboren als de adaptieve immuunresponsen de respons van dendritische cellen en basofielen in vitro kan beïnvloeden en dat deze veranderingen correleren met het succes van de behandeling van patiënten met chronische allergische rhinosinusitis. De onderzoekers ontdekten ook meer recentelijk dat IL-4 en IL-13 uitgescheiden door menselijke basofielen de expressie van CD20 (mannosereceptor), CD23 (FcεRII) en pSTAT6 op monocyten opreguleert, terwijl ze ook de productie van CCL17 (TARC) door deze cellen bevorderen. Andere onderzoekers hebben aangetoond dat de mannosereceptor op monocyten de aangeboren immuunsignalering van TLR-4 op dendritische cellen negatief moduleert, wat op zijn beurt de polarisatie van T-cellen en de reactie op allergenen beïnvloedt. De onderzoekers zouden kunnen verwachten dat dupilumab deze route helpt verzwakken, wat bijvoorbeeld resulteert in een vermindering van de lokale sIgE-productie in het slijmvlies. Het is al bekend dat dupilumab de expressie van andere ontstekingsmediatoren zoals CCL17 bij astma en atopische dermatitis vermindert. Deze aspecten zullen worden onderzocht in de oriënterende onderzoeken met behulp van celkweekassays, flowcytometrie en immunofluorescentie voor en na de behandeling.

Het overkoepelende doel van deze studie is het bepalen van de klinische effectiviteit van dupilumab voor de behandeling van CRS dat verschillende potentiële ziekte-endotypes omvat met uitsluiting van de neuspoliepencluster die eerder is bepaald. De aanvullende informatie die is verkregen uit secundaire en verkennende resultaten zal helpen om belangrijke inzichten te verschaffen voor toegepaste onderzoeksstudies en kan ook praktische begeleiding bieden aan clinici bij het selecteren van patiënten voor behandeling.