Эффективность дупилумаба у пациентов с хроническим риносинуситом без полипов носа (ХРСНП)

Приблизительно 12% взрослых в Соединенных Штатах, Великобритании и других промышленно развитых странах страдают хроническим заболеванием носовых пазух. Кортикостероиды и антибиотики часто используются для лечения этого состояния, но уровень доказательств, подтверждающих этот подход, ограничен и в лучшем случае предлагает только временное решение. Кроме того, неблагоприятные побочные эффекты от длительного использования пероральных стероидов и опасения по поводу перекоса микробиоты слизистой оболочки из-за чрезмерного использования антибиотиков делают эти варианты проблематичными.

В настоящее время не хватает вариантов для примерно 30 миллионов пациентов в США, страдающих хроническим заболеванием носовых пазух. Недавние клинические испытания фазы 3 показали, что дупилумаб, моноклональное антитело к рецептору IL4α, уменьшает симптомы и размер полипов у людей с CRS с назальными полипами (CRSwNP). Точно так же было показано, что антитела против IL5 обладают умеренной эффективностью в этой группе пациентов. Однако примерно у 65% пациентов с хроническим заболеванием носовых пазух, не связанным с полипами, эти агенты не оценивались, и остается мало жизнеспособных вариантов терапии.

Хронический риносинусит определяется как симптомы заложенности носа, лицевые боли или давление, а также слизисто-гнойные выделения в течение не менее 12 недель, а также признаки заболевания слизистой оболочки по данным рентгенографии или риноскопии. Описано не менее десяти эндотипов, хотя имеется значительное совпадение в отношении морфологии слизистой оболочки, аллергического статуса, наличия полиповидной ткани и экспрессии биомаркеров, таких как цитокины, специфические IgE и другие белки. Было бы неверным предполагать, что эффективность дупилумаба, продемонстрированная у пациентов с назальными полипами, относится исключительно к этому кластеру СВК.

Один из аспектов, объясняющих дифференциальное воздействие некоторых лекарств и биологических препаратов на лечение СВК, связан с микробной средой носа и придаточных пазух хозяина. Было обнаружено, что микробиом пациентов с CRS характеризуется уменьшенным разнообразием, увеличением бактериальных популяций и, в конечном итоге, менее стабильными бактериальными сетями. Этот дисбаланс микробиома может быть потенциальной причиной воспаления носовых пазух. Исследования показали, что Propionibacterium acnes, например, действует как важный стабилизирующий организм в бактериальных сетях. Удаление этого вида бактерий, т.е. из-за использования антибиотиков, может способствовать размножению большего количества патогенных организмов, таких как стафилококк или стрептококк, что приводит к усилению воспаления.

Примером того, как золотистый стафилококк может усиливать воспаление, является продукция суперантигена, который, как считается, искажает назальные воспалительные реакции в сторону эндотипа заболевания с преобладанием Th2. Другие группы пришли к выводу, что микробиота слизистой оболочки хозяина помогает предсказать тяжесть заболевания, а также может предсказать восприимчивость к определенным методам лечения. Действительно, показано, что лечение некоторыми антибиотиками модулирует бактериальную популяцию слизистой оболочки, что приводит к клиническому улучшению и уменьшению образования полипов у некоторых пациентов. Неизвестно, адекватно ли микробная и воспалительная среда хозяина предсказывает образование полипов или помогает предсказать успех лечения в присутствии дупилумаба. Текущее исследование будет включать исследование этого важного исследовательского результата.

Исследователи ранее показали, что модуляция как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа может влиять на реакцию дендритных клеток и базофилов in vitro и что эти изменения коррелируют с успехом лечения пациентов с хроническим аллергическим риносинуситом. Исследователи также недавно обнаружили, что IL-4 и IL-13, секретируемые базофилами человека, усиливают экспрессию CD20 (рецептор маннозы), CD23 (FcεRII) и pSTAT6 на моноцитах, а также стимулируют продукцию CCL17 (TARC) этими клетками. Другие исследователи показали, что рецептор маннозы на моноцитах отрицательно модулирует передачу сигналов врожденного иммунитета TLR-4 на дендритных клетках, что, в свою очередь, влияет на поляризацию Т-клеток и реакцию на аллергены. Исследователи могут ожидать, что дупилумаб поможет ослабить этот путь, что приведет, например, к снижению локальной продукции sIgE в слизистой оболочке. Уже известно, что дупилумаб снижает экспрессию других медиаторов воспаления, таких как CCL17, при астме и атопическом дерматите. Эти аспекты будут изучены в ходе предварительных исследований с использованием анализов клеточных культур, проточной цитометрии и иммунофлуоресценции до и после лечения.

Главной целью этого исследования является определение клинической эффективности дупилумаба для лечения СВК, который включает несколько потенциальных эндотипов заболевания, за исключением скопления носовых полипов, которое было определено ранее. Дополнительная информация, полученная из вторичных и поисковых результатов, поможет получить важную информацию для прикладных исследований, а также может дать практическое руководство для клиницистов в отношении того, как отбирать пациентов для лечения.