Wirksamkeit von Dupilumab bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis ohne Nasenpolypen (CRSsNP)

Ungefähr 12 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten, Großbritannien und anderen Industrienationen leiden an einer chronischen Nebenhöhlenerkrankung. Kortikosteroide und Antibiotika werden häufig zur Behandlung der Erkrankung eingesetzt, aber die Evidenzlage zur Rechtfertigung dieses Ansatzes ist begrenzt und bietet bestenfalls nur eine vorübergehende Lösung. Darüber hinaus machen nachteilige Nebenwirkungen bei der Verwendung von oralen Langzeitsteroiden und Bedenken hinsichtlich einer Verzerrung der Schleimhautmikrobiota durch übermäßigen Gebrauch von Antibiotika diese Optionen problematisch.

Derzeit gibt es für die rund 30 Millionen Patienten in den USA, die an einer chronischen Nebenhöhlenerkrankung leiden, keine ausreichenden Optionen. Jüngste klinische Phase-3-Studien ergaben, dass Dupilumab, ein monoklonaler Anti-IL4α-Rezeptor-Antikörper, die Symptome und die Polypengröße bei Personen mit CRS mit Nasenpolypen (CRSwNP) reduziert. In ähnlicher Weise wurde auch gezeigt, dass Anti-IL5-Antikörper bei dieser Patientengruppe eine bescheidene Wirksamkeit aufweisen. Für die etwa 65 % der Personen mit chronischer Erkrankung der Nasennebenhöhlen, die nicht mit Polypen zusammenhängen, wurden diese Mittel jedoch nicht bewertet, und es bleiben nur wenige praktikable Therapieoptionen.

Chronische Rhinosinusitis ist definiert als Symptome einer verstopften Nase, Gesichtsschmerzen oder -druck und mukopurulenter Drainage für mindestens 12 Wochen zusammen mit dem Nachweis einer Schleimhauterkrankung durch Röntgennachweis oder Rhinoskopie. Mindestens zehn Endotypen wurden beschrieben, obwohl es erhebliche Überschneidungen in Bezug auf die Schleimhautmorphologie, den Allergiestatus, das Vorhandensein von polypösem Gewebe und die Expression von Biomarkern wie Zytokinen, spezifischem IgE und anderen Proteinen gibt. Es kann falsch sein anzunehmen, dass die Wirksamkeit von Dupilumab, die bei Patienten mit Nasenpolypen nachgewiesen wurde, ausschließlich auf diesen CRS-Cluster beschränkt ist.

Ein Aspekt zur Erklärung der unterschiedlichen Wirkungen bestimmter Medikamente und Biologika auf die Behandlung von CRS bezieht sich auf die mikrobielle Umgebung der Nase und der Nasennebenhöhlen des Wirts. Es wurde festgestellt, dass das Mikrobiom von CRS-Patienten eine verringerte Diversität, erhöhte Bakterienpopulationen und letztendlich weniger stabile Bakteriennetzwerke aufweist. Dieses Ungleichgewicht des Mikrobioms kann eine mögliche Ursache für eine Nebenhöhlenentzündung sein. Studien haben gezeigt, dass beispielsweise Propionibacterium acnes als wichtiger stabilisierender Organismus in den bakteriellen Netzwerken wirkt. Entfernung dieser Bakterienart z.B. B. durch den Einsatz von Antibiotika, können dazu führen, dass mehr pathogene Organismen wie Staphylococcus oder Streptococcus gedeihen, was zu einer verstärkten Entzündung führt.

Ein Beispiel dafür, wie Staphylococcus aureus Entzündungen verstärken kann, ist die Produktion von Superantigen, von dem angenommen wird, dass es nasale Entzündungsreaktionen in Richtung eines Th2-dominierten Krankheitsendotyps verzerrt. Andere Gruppen sind zu dem Schluss gekommen, dass die Mikrobiota der Wirtsschleimhaut dabei hilft, den Schweregrad der Erkrankung vorherzusagen und möglicherweise auch die Anfälligkeit für bestimmte Therapien vorherzusagen. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit bestimmten Antibiotika die Bakterienpopulationen der Schleimhaut moduliert, was bei einigen Patienten zu einer klinischen Besserung und einer verringerten Polypenbildung führt. Es ist nicht bekannt, ob das mikrobielle und entzündliche Milieu des Wirts die Polypenbildung angemessen vorhersagt oder hilft, den Behandlungserfolg in Gegenwart von Dupilumab vorherzusagen. Die aktuelle Studie wird die Untersuchung dieses wichtigen explorativen Ergebnisses umfassen.

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass die Modulation sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunantwort die Reaktionen dendritischer Zellen und Basophiler in vitro beeinflussen kann und dass diese Veränderungen mit dem Behandlungserfolg von Patienten mit chronischer allergischer Rhinosinusitis korrelieren. Die Forscher entdeckten kürzlich auch, dass IL-4 und IL-13, das von menschlichen Basophilen ausgeschieden wird, die Expression von CD20 (Mannoserezeptor), CD23 (FcεRII) und pSTAT6 auf Monozyten hochreguliert und gleichzeitig die Produktion von CCL17 (TARC) durch diese Zellen fördert. Andere Forscher haben gezeigt, dass der Mannoserezeptor auf Monozyten die TLR-4-Signalgebung des angeborenen Immunsystems auf dendritischen Zellen negativ moduliert, was wiederum die T-Zell-Polarisation und die Reaktion auf Allergene beeinflusst. Die Forscher könnten erwarten, dass Dupilumab dazu beiträgt, diesen Weg abzuschwächen, was beispielsweise zu einer Verringerung der lokalen sIgE-Produktion in der Schleimhaut führt. Es ist bereits bekannt, dass Dupilumab die Expression anderer Entzündungsmediatoren wie CCL17 bei Asthma und Neurodermitis reduziert. Diese Aspekte werden in den explorativen Untersuchungen mittels Zellkulturassays, Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz vor und nach der Behandlung untersucht.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der klinischen Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CRS, das mehrere potenzielle Krankheitsendotypen umfasst, mit Ausnahme des zuvor bestimmten nasalen Polypenclusters. Die zusätzlichen Informationen, die aus sekundären und explorativen Ergebnissen gewonnen werden, werden dazu beitragen, wichtige Erkenntnisse für angewandte Forschungsstudien zu liefern, und können auch Klinikern praktische Anleitungen zur Auswahl von Patienten für die Behandlung geben.