Účinnost dupilumabu u pacientů s chronickou rinosinusitidou bez nosních polypů (CRSsNP)

Přibližně 12 % dospělých ve Spojených státech, Spojeném království a dalších průmyslově vyspělých zemích trpí chronickým onemocněním dutin. K léčbě tohoto stavu se často používají kortikosteroidy a antibiotické režimy, ale úroveň důkazů pro ospravedlnění tohoto přístupu je omezená a v nejlepším případě nabízí pouze přechodné řešení. Kromě toho jsou tyto možnosti problematické kvůli nežádoucím vedlejším účinkům dlouhodobého užívání perorálních steroidů a obavám ze zkreslení slizniční mikroflóry v důsledku nadměrného užívání antibiotik.

V současné době neexistují dostatečné možnosti pro přibližně 30 milionů pacientů v USA trpících chronickým onemocněním dutin. Nedávné klinické studie fáze 3 zjistily, že dupilumab, monoklonální protilátka proti receptoru IL4α, snižuje příznaky a velikost polypů u jedinců s CRS s nosními polypy (CRSwNP). Podobně se také ukázalo, že anti-IL5 protilátky mají u této skupiny pacientů mírnou účinnost. U přibližně 65 % jedinců s chronickým sinusovým onemocněním souvisejícím s nepolypy však tato činidla nebyla hodnocena a zbývá jen málo životaschopných možností terapie.

Chronická rinosinusitida je definována jako symptomy nosní obstrukce, bolest nebo tlak v obličeji a mukopurulentní drenáž po dobu nejméně 12 týdnů spolu s průkazem slizničního onemocnění radiografickým průkazem nebo rinoskopií. Bylo popsáno nejméně deset endotypů, i když se značně překrývají, pokud jde o morfologii sliznice, alergický stav, přítomnost polypózní tkáně a expresi biomarkerů, jako jsou cytokiny, specifické IgE a další proteiny. Může být nesprávné předpokládat, že účinnost dupilumabu prokázaná u pacientů trpících nosními polypy je výlučná pouze pro tento cluster CRS.

Jeden aspekt pro vysvětlení rozdílných účinků určitých léků a biologických látek na léčbu CRS se týká mikrobiálního prostředí hostitele v nosu a dutinách. Bylo zjištěno, že mikrobiom pacientů s CRS má sníženou diverzitu, zvýšenou bakteriální populaci a nakonec má méně stabilní bakteriální sítě. Tato nerovnováha mikrobiomu může být potenciální příčinou zánětu dutin. Studie prokázaly, že například Propionibacterium acnes působí jako důležitý stabilizační organismus v bakteriálních sítích. Odstranění tohoto bakteriálního druhu, např. od používání antibiotik, může umožnit rozkvět více patogenních organismů, jako je Staphylococcus nebo Streptococcus, což vede ke zvýšenému zánětu.

Příkladem toho, jak může Staphylococcus aureus zvýšit zánět, je produkce superantigenu, o kterém se předpokládá, že zkresluje nazální zánětlivé reakce směrem k endotypu onemocnění, kterému dominuje Th2. Jiné skupiny dospěly k závěru, že hostitelská slizniční mikroflóra pomáhá předvídat závažnost onemocnění a může také předpovídat náchylnost k určitým terapiím. Ukázalo se, že léčba určitými antibiotiky moduluje slizniční bakteriální populace, což vede ke klinickému zlepšení a snížení tvorby polypů u některých pacientů. Není známo, zda hostitelské mikrobiální a zánětlivé prostředí adekvátně předpovídá tvorbu polypů nebo pomáhá předpovídat úspěch léčby v přítomnosti dupilumabu. Současná studie bude zahrnovat zkoumání tohoto důležitého výzkumného výsledku.

Výzkumníci již dříve prokázali, že modulace vrozených i adaptivních imunitních odpovědí může ovlivnit odpovědi dendritických buněk a bazofilů in vitro a že tyto změny korelují s úspěšností léčby pacientů s chronickou alergickou rinosinusitidou. Výzkumníci také nedávno objevili, že IL-4 a IL-13 secernované lidskými bazofily upregulují expresi CD20 (manózový receptor), CD23 (FcεRII) a pSTAT6 na monocytech a zároveň podporují produkci CCL17 (TARC) těmito buňkami. Jiní výzkumníci prokázali, že manózový receptor na monocytech negativně moduluje TLR-4 vrozenou imunitní signalizaci na dendritických buňkách, která zase ovlivňuje polarizaci T-buněk a odpověď na alergeny. Vyšetřovatelé mohou očekávat, že dupilumab pomůže zmírnit tuto dráhu, což povede například ke snížení lokální produkce sIgE ve sliznici. Je již známo, že dupilumab snižuje expresi dalších zánětlivých mediátorů, jako je CCL17, u astmatu a atopické dermatitidy. Tyto aspekty budou zkoumány v průzkumných výzkumech s použitím testů na buněčných kulturách, průtokové cytometrie a imunofluorescence před a po ošetření.

Zastřešujícím cílem této studie je určit klinickou účinnost dupilumabu pro léčbu CRS, která zahrnuje několik potenciálních endotypů onemocnění s vyloučením shluku nosních polypů, který byl dříve stanoven. Dodatečné informace získané ze sekundárních a průzkumných výstupů pomohou poskytnout důležitý náhled pro aplikované výzkumné studie a mohou také poskytnout praktický návod pro klinické lékaře, jak vybrat pacienty k léčbě.