Efficacia di Dupilumab per i pazienti con rinosinusite cronica senza polipi nasali (CRSsNP)

Circa il 12% degli adulti negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in altre nazioni industrializzate soffre di sinusite cronica. Corticosteroidi e regimi antibiotici sono spesso usati per trattare la condizione, ma il livello di evidenza per giustificare questo approccio è limitato e nella migliore delle ipotesi offre solo una soluzione transitoria. Inoltre, gli effetti collaterali negativi derivanti dall'uso di steroidi orali a lungo termine e le preoccupazioni sull'inclinazione del microbiota della mucosa dovuta all'uso eccessivo di antibiotici rendono queste opzioni problematiche.

Attualmente, non ci sono opzioni sufficienti per i circa 30 milioni di pazienti negli Stati Uniti che soffrono di sinusite cronica. Recenti studi clinici di fase 3 hanno rilevato che dupilumab, un anticorpo monoclonale anti-recettore IL4α, riduce i sintomi e le dimensioni dei polipi negli individui con CRS con polipi nasali (CRSwNP). Allo stesso modo, anche gli anticorpi anti-IL5 hanno dimostrato di avere una modesta efficacia in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, per circa il 65% degli individui con malattia sinusale cronica non correlata a polipi, questi agenti non sono stati valutati e rimangono poche opzioni praticabili per la terapia.

La rinosinusite cronica è definita come sintomi di ostruzione nasale, dolore o pressione facciale e drenaggio mucopurulento per almeno 12 settimane insieme all'evidenza di malattia della mucosa mediante evidenza radiografica o rinoscopia. Sono stati descritti almeno dieci endotipi sebbene vi sia una notevole sovrapposizione in termini di morfologia della mucosa, stato allergico, presenza di tessuto polipoide ed espressione di biomarcatori come citochine, IgE specifiche e altre proteine. Potrebbe non essere corretto presumere che l'efficacia di dupilumab dimostrata per coloro che soffrono di polipi nasali sia esclusiva di questo cluster CRS.

Un aspetto per spiegare gli effetti differenziali di alcuni farmaci e prodotti biologici sul trattamento della CRS riguarda l'ambiente microbico nasale e sinusale dell'ospite. È stato scoperto che il microbioma dei pazienti con CRS ha una diversità ridotta, un aumento delle popolazioni batteriche e, in definitiva, reti batteriche meno stabili. Questo squilibrio del microbioma può essere una potenziale causa di infiammazione del seno. Gli studi hanno dimostrato che il Propionibacterium acnes, ad esempio, agisce come un importante organismo stabilizzante nelle reti batteriche. Rimozione di questa specie batterica, ad es. dall'uso di antibiotici, può consentire a organismi più patogeni come Staphylococcus o Streptococcus di prosperare portando ad un aumento dell'infiammazione.

Un esempio di come lo Staphylococcus aureus può aumentare l'infiammazione è attraverso la produzione di superantigene che si pensa distorca le risposte infiammatorie nasali verso un endotipo di malattia dominato dai Th2. Altri gruppi hanno concluso che il microbiota della mucosa dell'ospite aiuta a prevedere la gravità della malattia e potrebbe anche prevedere la suscettibilità a determinate terapie. In effetti, il trattamento con alcuni antibiotici ha dimostrato di modulare le popolazioni batteriche della mucosa portando a un miglioramento clinico e a una ridotta formazione di polipi in alcuni pazienti. Non è noto se l'ambiente microbico e infiammatorio dell'ospite preveda adeguatamente la formazione di polipi o aiuti a prevedere il successo del trattamento in presenza di dupilumab. L'attuale studio includerà l'indagine di questo importante risultato esplorativo.

I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che la modulazione delle risposte immunitarie innate e adattative può influire sulle risposte delle cellule dendritiche e dei basofili in vitro e che questi cambiamenti sono correlati al successo del trattamento dei pazienti con rinosinusite allergica cronica. I ricercatori hanno anche scoperto più recentemente che IL-4 e IL-13 secreti dai basofili umani sovraregolano l'espressione di CD20 (recettore del mannosio), CD23 (FcεRII) e pSTAT6 sui monociti, promuovendo anche la produzione di CCL17 (TARC) da parte di queste cellule. Altri ricercatori hanno dimostrato che il recettore del mannosio sui monociti modula negativamente la segnalazione immunitaria innata TLR-4 sulle cellule dendritiche che a sua volta influenza la polarizzazione delle cellule T e la risposta agli allergeni. I ricercatori potrebbero aspettarsi che dupilumab contribuisca ad attenuare questo percorso, con conseguente riduzione della produzione locale di sIgE nella mucosa, ad esempio. È già noto che dupilumab riduce l'espressione di altri mediatori dell'infiammazione come CCL17 nell'asma e nella dermatite atopica. Questi aspetti saranno esaminati nelle indagini esplorative utilizzando saggi di coltura cellulare, citometria a flusso e immunofluorescenza pre e post trattamento.

L'obiettivo generale di questo studio è determinare l'efficacia clinica di dupilumab per il trattamento della CRS che include diversi potenziali endotipi di malattia con l'esclusione del cluster di polipo nasale che è stato precedentemente determinato. Le informazioni aggiuntive ottenute dai risultati secondari ed esplorativi contribuiranno a fornire informazioni importanti per gli studi di ricerca applicata e possono anche fornire una guida pratica ai medici su come selezionare i pazienti per il trattamento.