Skuteczność dupilumabu u pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych bez polipów nosa (CRSsNP)

Około 12% dorosłych w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i innych krajach uprzemysłowionych cierpi na przewlekłą chorobę zatok. Kortykosteroidy i schematy antybiotykowe są często stosowane w leczeniu tego schorzenia, ale poziom dowodów uzasadniających to podejście jest ograniczony iw najlepszym razie oferuje jedynie przejściowe rozwiązanie. Ponadto niekorzystne skutki uboczne długotrwałego stosowania doustnych sterydów i obawy dotyczące zniekształcenia mikrobiomu błony śluzowej w wyniku nadużywania antybiotyków sprawiają, że te opcje są problematyczne.

Obecnie nie ma wystarczających opcji dla około 30 milionów pacjentów w USA cierpiących na przewlekłą chorobę zatok. Ostatnie badania kliniczne fazy 3 wykazały, że dupilumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi IL4α, zmniejsza objawy i wielkość polipów u osób z CRS z polipami nosa (CRSwNP). Podobnie wykazano, że przeciwciała anty-IL5 mają niewielką skuteczność w tej grupie pacjentów. Jednak w przypadku około 65% osób z przewlekłą chorobą zatok niezwiązanych z polipami środki te nie zostały ocenione i pozostaje niewiele realnych opcji terapeutycznych.

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych definiuje się jako objawy niedrożności nosa, bólu lub ucisku twarzy oraz wysięku śluzowo-ropnego utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni wraz z objawami choroby błony śluzowej w badaniu radiologicznym lub rinoskopii. Opisano co najmniej dziesięć endotypów, chociaż pod względem morfologii błony śluzowej, statusu alergicznego, obecności tkanki polipowatej i ekspresji biomarkerów, takich jak cytokiny, specyficzne IgE i inne białka, istnieje znaczne nakładanie się. Błędne może być założenie, że skuteczność dupilumabu wykazana u osób cierpiących na polipy nosa dotyczy wyłącznie tego zespołu CRS.

Jeden aspekt wyjaśniający zróżnicowany wpływ niektórych leków i leków biologicznych na leczenie CRS dotyczy środowiska mikrobiologicznego nosa i zatok gospodarza. Stwierdzono, że mikrobiom pacjentów z CRS ma zmniejszoną różnorodność, zwiększone populacje bakterii i ostatecznie mniej stabilne sieci bakteryjne. Ta nierównowaga mikrobiomu może być potencjalną przyczyną zapalenia zatok. Badania wykazały, że na przykład Propionibacterium acnes działa jako ważny organizm stabilizujący w sieciach bakteryjnych. Usuwanie tego gatunku bakterii m.in. w wyniku stosowania antybiotyków, może pozwolić na rozwój większej liczby organizmów chorobotwórczych, takich jak Staphylococcus lub Streptococcus, co prowadzi do nasilenia stanu zapalnego.

Przykładem tego, jak Staphylococcus aureus może zwiększać stan zapalny, jest wytwarzanie superantygenu, który, jak się uważa, wypacza reakcje zapalne nosa w kierunku endotypu choroby zdominowanej przez Th2. Inne grupy doszły do ​​wniosku, że mikroflora błony śluzowej gospodarza pomaga przewidywać nasilenie choroby, a także może przewidywać podatność na określone terapie. Rzeczywiście, wykazano, że leczenie niektórymi antybiotykami moduluje populacje bakterii błony śluzowej, prowadząc do poprawy klinicznej i zmniejszenia tworzenia się polipów u niektórych pacjentów. Nie wiadomo, czy mikrobiologiczne i zapalne środowisko żywiciela odpowiednio przewiduje powstawanie polipów lub pomaga przewidywać powodzenie leczenia w obecności dupilumabu. Bieżące badanie obejmie badanie tego ważnego wyniku eksploracyjnego.

Badacze wykazali wcześniej, że modulacja zarówno wrodzonej, jak i nabytej odpowiedzi immunologicznej może wpływać na odpowiedzi komórek dendrytycznych i bazofilów in vitro oraz że zmiany te korelują z sukcesem leczenia pacjentów z przewlekłym alergicznym zapaleniem zatok przynosowych. Niedawno badacze odkryli również, że IL-4 i IL-13 wydzielane przez ludzkie bazofile zwiększają ekspresję CD20 (receptor mannozy), CD23 (FcεRII) i pSTAT6 na monocytach, jednocześnie promując produkcję CCL17 (TARC) przez te komórki. Inni badacze wykazali, że receptor mannozy na monocytach negatywnie moduluje wrodzoną sygnalizację immunologiczną TLR-4 na komórkach dendrytycznych, co z kolei wpływa na polaryzację komórek T i odpowiedź na alergeny. Badacze mogą oczekiwać, że dupilumab pomoże złagodzić ten szlak, co spowoduje na przykład zmniejszenie miejscowej produkcji sIgE w błonie śluzowej. Wiadomo już, że dupilumab zmniejsza ekspresję innych mediatorów zapalnych, takich jak CCL17 w astmie i atopowym zapaleniu skóry. Aspekty te zostaną zbadane w badaniach rozpoznawczych z wykorzystaniem testów na hodowlach komórkowych, cytometrii przepływowej i immunofluorescencji przed i po traktowaniu.

Nadrzędnym celem tego badania jest określenie skuteczności klinicznej dupilumabu w leczeniu CRS, który obejmuje kilka potencjalnych endotypów chorobowych z wyłączeniem wcześniej określonego skupiska polipów nosa. Dodatkowe informacje uzyskane z drugorzędnych i eksploracyjnych wyników pomogą zapewnić ważny wgląd w stosowane badania naukowe, a także mogą zapewnić klinicystom praktyczne wskazówki dotyczące wyboru pacjentów do leczenia.