Effekten av Dupilumab for pasienter med kronisk rhinosinusitt uten nesepolypper (CRSsNP)

Omtrent 12% av voksne i USA, Storbritannia og andre industrialiserte nasjoner lider av kronisk bihulesykdom. Kortikosteroider og antibiotikakurer brukes ofte til å behandle tilstanden, men bevisnivået for å rettferdiggjøre denne tilnærmingen er begrenset og tilbyr i beste fall bare en forbigående løsning. Videre, uønskede bivirkninger fra bruk av langsiktige orale steroider og bekymringer om skjevhet av slimhinnemikrobiota fra overforbruk av antibiotika gjør disse alternativene problematiske.

Foreløpig er det utilstrekkelige alternativer for de rundt 30 millioner pasientene i USA som lider av kronisk bihulesykdom. Nylige fase 3 kliniske studier fant at dupilumab, et anti-IL4α reseptor monoklonalt antistoff, reduserer symptomer og polyppstørrelse hos individer med CRS med nesepolypper (CRSwNP). Tilsvarende har anti-IL5-antistoffer også vist seg å ha beskjeden effekt hos denne pasientgruppen. For omtrent 65 % av individene med ikke-polypperelatert kronisk bihulesykdom, ble disse midlene imidlertid ikke evaluert, og det er fortsatt få levedyktige alternativer for terapi.

Kronisk rhinosinusitt er definert som symptomer på nasal obstruksjon, ansiktssmerter eller trykk, og mukopurulent drenering i minst 12 uker sammen med tegn på slimhinnesykdom ved radiografisk bevis eller rhinoskopi. Minst ti endotyper er beskrevet selv om det er betydelig overlapping når det gjelder slimhinnemorfologi, allergisk status, tilstedeværelse av polypoid vev og uttrykk for biomarkører som cytokiner, spesifikke IgE og andre proteiner. Det kan være feil å anta at effektiviteten av dupilumab vist for de som lider av nesepolypper er eksklusiv for denne CRS-klyngen alene.

Et aspekt for å forklare de differensielle effektene av visse medikamenter og biologiske midler på behandlingen av CRS er relatert til vertsnese- og sinusmikrobielle miljø. Mikrobiomet til CRS-pasienter har vist seg å ha redusert mangfold, økte bakteriepopulasjoner og til slutt å ha mindre stabile bakterienettverk. Denne ubalansen i mikrobiomet kan være en potensiell årsak til bihulebetennelse. Studier har vist at Propionibacterium acnes for eksempel fungerer som en viktig stabiliserende organisme i bakterienettverket. Fjerning av denne bakteriearten f.eks. fra antibiotikabruk, kan tillate flere patogene organismer som Staphylococcus eller Streptococcus å blomstre og føre til økt betennelse.

Et eksempel på hvordan Staphylococcus aureus kan øke betennelsen er gjennom produksjonen av superantigen som antas å skjeve nasale inflammatoriske responser mot en Th2-dominert sykdomsendotype. Andre grupper har konkludert med at vertens slimhinnemikrobiota hjelper til med å forutsi alvorlighetsgraden av sykdommen og kan også forutsi mottakelighet for visse terapier. Faktisk har behandling med visse antibiotika vist seg å modulere slimhinnebakteriepopulasjoner, noe som fører til klinisk forbedring og redusert polyppdannelse hos noen pasienter. Det er ikke kjent om vertsmikrobielt og inflammatorisk miljø på tilstrekkelig måte forutsier polyppdannelse eller hjelper til med å forutsi behandlingssuksess i nærvær av dupilumab. Den nåværende studien vil inkludere undersøkelser av dette viktige utforskende resultatet.

Etterforskerne har tidligere vist at modulering av både den medfødte og adaptive immunresponsen kan påvirke dendrittiske celle- og basofile responser in vitro, og at disse endringene korrelerer med behandlingssuksess for pasienter med kronisk allergisk rhinosinusitt. Etterforskerne har også nylig oppdaget at IL-4 og IL-13 utskilt av humane basofiler oppregulerer CD20 (mannosereseptor), CD23 (FcεRII) og pSTAT6-ekspresjon på monocytter, samtidig som de fremmer CCL17 (TARC) produksjon av disse cellene. Andre etterforskere har vist at mannosereseptoren på monocytter negativt modulerer TLR-4 medfødt immunsignalering på dendrittiske celler som igjen påvirker T-cellepolarisering og respons på allergener. Etterforskerne kan forvente at dupilumab vil bidra til å dempe denne veien, noe som resulterer i en reduksjon av lokal sIgE-produksjon i slimhinnen for eksempel. Det er allerede kjent at dupilumab reduserer uttrykket av andre inflammatoriske mediatorer som CCL17 ved astma og atopisk dermatitt. Disse aspektene vil bli undersøkt i de eksplorative undersøkelsene ved bruk av cellekulturanalyser, flowcytometri og immunfluorescens før og etter behandling.

Det overordnede målet med denne studien er å bestemme den kliniske effektiviteten til dupilumab for behandling av CRS som inkluderer flere potensielle sykdomsendotyper med ekskludering av nesepolypp-klyngen som tidligere har blitt bestemt. Tilleggsinformasjonen oppnådd fra sekundære og utforskende resultater vil bidra til å gi viktig innsikt for anvendte forskningsstudier og kan også gi praktisk veiledning til klinikere om hvordan man velger ut pasienter for behandling.