Efficacité du dupilumab pour les patients atteints de rhinosinusite chronique sans polypes nasaux (CRSsNP)

Environ 12 % des adultes aux États-Unis, au Royaume-Uni et dans d'autres pays industrialisés souffrent de sinusite chronique. Les corticostéroïdes et les régimes antibiotiques sont souvent utilisés pour traiter la maladie, mais le niveau de preuve pour justifier cette approche est limité et n'offre au mieux qu'une solution transitoire. De plus, les effets secondaires indésirables de l'utilisation de stéroïdes oraux à long terme et les préoccupations concernant l'inclinaison du microbiote muqueux due à la surutilisation d'antibiotiques rendent ces options problématiques.

Actuellement, il n'y a pas suffisamment d'options pour les quelque 30 millions de patients aux États-Unis souffrant de maladie chronique des sinus. Des essais cliniques récents de phase 3 ont montré que le dupilumab, un anticorps monoclonal anti-récepteur de l'IL4α, réduit les symptômes et la taille des polypes chez les personnes atteintes de SRC avec polypes nasaux (CRSwNP). De même, les anticorps anti-IL5 se sont également avérés avoir une efficacité modeste dans ce groupe de patients. Cependant, pour environ 65 % des personnes atteintes d'une sinusite chronique non liée aux polypes, ces agents n'ont pas été évalués et il reste peu d'options thérapeutiques viables.

La rhinosinusite chronique est définie comme des symptômes d'obstruction nasale, de douleur ou de pression faciale et de drainage mucopurulent pendant au moins 12 semaines, accompagnés de signes de maladie des muqueuses par radiographie ou rhinoscopie. Au moins dix endotypes ont été décrits bien qu'il existe un chevauchement considérable en termes de morphologie muqueuse, de statut allergique, de présence de tissu polypoïde et d'expression de biomarqueurs tels que des cytokines, des IgE spécifiques et d'autres protéines. Il peut être incorrect de supposer que l'efficacité du dupilumab démontrée pour les personnes souffrant de polypes nasaux est exclusive à ce seul groupe de SRC.

Un aspect expliquant les effets différentiels de certains médicaments et produits biologiques sur le traitement du SRC concerne l'environnement microbien nasal et sinusal de l'hôte. Le microbiome des patients atteints de SRC présente une diversité réduite, une augmentation des populations bactériennes et, en fin de compte, des réseaux bactériens moins stables. Ce déséquilibre du microbiome peut être une cause potentielle d'inflammation des sinus. Des études ont démontré que Propionibacterium acnes, par exemple, agit comme un organisme stabilisateur important dans les réseaux bactériens. L'élimination de cette espèce bactérienne, par ex. de l'utilisation d'antibiotiques, peut permettre à davantage d'organismes pathogènes tels que Staphylococcus ou Streptococcus de se développer, entraînant une inflammation accrue.

Un exemple de la façon dont Staphylococcus aureus peut augmenter l'inflammation est la production de superantigène qui est censé biaiser les réponses inflammatoires nasales vers un endotype de maladie dominé par Th2. D'autres groupes ont conclu que le microbiote de la muqueuse de l'hôte aide à prédire la gravité de la maladie et pourrait également prédire la sensibilité à certaines thérapies. En effet, il a été démontré que le traitement avec certains antibiotiques module les populations bactériennes muqueuses, entraînant une amélioration clinique et une réduction de la formation de polypes chez certains patients. On ne sait pas si le milieu microbien et inflammatoire de l'hôte prédit adéquatement la formation de polypes ou aide à prédire le succès du traitement en présence de dupilumab. L'étude actuelle comprendra une enquête sur cet important résultat exploratoire.

Les chercheurs ont précédemment montré que la modulation des réponses immunitaires innées et adaptatives peut avoir un impact sur les réponses des cellules dendritiques et des basophiles in vitro et que ces changements sont en corrélation avec le succès du traitement des patients atteints de rhinosinusite allergique chronique. Les chercheurs ont également découvert plus récemment que l'IL-4 et l'IL-13 sécrétées par les basophiles humains régulent à la hausse l'expression de CD20 (récepteur du mannose), CD23 (FcεRII) et pSTAT6 sur les monocytes, tout en favorisant la production de CCL17 (TARC) par ces cellules. D'autres chercheurs ont montré que le récepteur du mannose sur les monocytes module négativement la signalisation immunitaire innée du TLR-4 sur les cellules dendritiques qui à son tour affecte la polarisation des lymphocytes T et la réponse aux allergènes. Les chercheurs pourraient s'attendre à ce que le dupilumab aide à atténuer cette voie, entraînant une réduction de la production locale de sIgE dans la muqueuse par exemple. Il est déjà connu que le dupilumab réduit l'expression d'autres médiateurs inflammatoires tels que CCL17 dans l'asthme et la dermatite atopique. Ces aspects seront examinés dans les investigations exploratoires utilisant des tests de culture cellulaire, la cytométrie en flux et l'immunofluorescence avant et après le traitement.

L'objectif principal de cette étude est de déterminer l'efficacité clinique du dupilumab pour le traitement du SRC qui comprend plusieurs endotypes potentiels de maladie à l'exclusion du groupe de polypes nasaux qui a été précédemment déterminé. Les informations supplémentaires obtenues à partir des résultats secondaires et exploratoires aideront à fournir des informations importantes pour les études de recherche appliquée et peuvent également fournir des conseils pratiques aux cliniciens sur la manière de sélectionner les patients pour le traitement.