Eficácia do Dupilumabe para Pacientes com Rinossinusite Crônica Sem Pólipos Nasais (RSCsPN)

Aproximadamente 12% dos adultos nos Estados Unidos, Reino Unido e outras nações industrializadas sofrem de sinusite crônica. Os regimes de corticosteróides e antibióticos são frequentemente usados ​​para tratar a condição, mas o nível de evidência para justificar essa abordagem é limitado e, na melhor das hipóteses, oferece apenas uma solução transitória. Além disso, os efeitos colaterais adversos do uso de esteróides orais de longo prazo e as preocupações com a distorção da microbiota da mucosa devido ao uso excessivo de antibióticos tornam essas opções problemáticas.

Atualmente, não há opções suficientes para os aproximadamente 30 milhões de pacientes nos Estados Unidos que sofrem de sinusite crônica. Ensaios clínicos recentes de fase 3 descobriram que o dupilumabe, um anticorpo monoclonal do receptor anti-IL4α, reduz os sintomas e o tamanho do pólipo em indivíduos com SRC com pólipos nasais (CRSwNP). Da mesma forma, os anticorpos anti-IL5 também demonstraram ter eficácia modesta neste grupo de pacientes. No entanto, para aproximadamente 65% dos indivíduos com doença sinusal crônica não relacionada a pólipos, esses agentes não foram avaliados e restam poucas opções viáveis ​​de terapia.

A rinossinusite crônica é definida como sintomas de obstrução nasal, dor ou pressão facial e drenagem mucopurulenta por pelo menos 12 semanas, juntamente com evidência de doença da mucosa por evidência radiográfica ou rinoscopia. Pelo menos dez endótipos foram descritos, embora haja considerável sobreposição em termos de morfologia da mucosa, estado alérgico, presença de tecido polipóide e expressão de biomarcadores como citocinas, IgE específica e outras proteínas. Pode ser incorreto supor que a eficácia do dupilumabe demonstrada para aqueles que sofrem com pólipos nasais é exclusiva deste grupo de SRC.

Um aspecto para explicar os efeitos diferenciais de certas drogas e biológicos no tratamento da RSC refere-se ao ambiente microbiano nasal e sinusal do hospedeiro. Verificou-se que o microbioma dos pacientes com SRC tem diversidade reduzida, aumento das populações bacterianas e, finalmente, redes bacterianas menos estáveis. Este desequilíbrio do microbioma pode ser uma causa potencial para a inflamação do seio. Estudos demonstraram que Propionibacterium acnes, por exemplo, atua como um importante organismo estabilizador nas redes bacterianas. A remoção desta espécie bacteriana, e. do uso de antibióticos, pode permitir que organismos mais patogênicos, como Staphylococcus ou Streptococcus, floresçam, levando ao aumento da inflamação.

Um exemplo de como o Staphylococcus aureus pode aumentar a inflamação é através da produção de superantígenos que, acredita-se, distorcem as respostas inflamatórias nasais em direção a um endotipo de doença dominado por Th2. Outros grupos concluíram que a microbiota da mucosa do hospedeiro ajuda a prever a gravidade da doença e também pode prever a suscetibilidade a certas terapias. De fato, o tratamento com certos antibióticos demonstrou modular as populações bacterianas da mucosa, levando à melhora clínica e redução da formação de pólipos em alguns pacientes. Não se sabe se o ambiente microbiano e inflamatório do hospedeiro prediz adequadamente a formação de pólipos ou ajuda a prever o sucesso do tratamento na presença de dupilumabe. O presente estudo incluirá a investigação deste importante resultado exploratório.

Os pesquisadores mostraram anteriormente que a modulação das respostas imunes inata e adaptativa pode afetar as respostas das células dendríticas e dos basófilos in vitro e que essas alterações se correlacionam com o sucesso do tratamento de pacientes com rinossinusite alérgica crônica. Os pesquisadores também descobriram mais recentemente que IL-4 e IL-13 secretados por basófilos humanos regulam positivamente a expressão de CD20 (receptor de manose), CD23 (FcεRII) e pSTAT6 em monócitos, ao mesmo tempo em que promovem a produção de CCL17 (TARC) por essas células. Outros investigadores mostraram que o receptor de manose em monócitos modula negativamente a sinalização imune inata de TLR-4 em células dendríticas que, por sua vez, afeta a polarização das células T e a resposta a alérgenos. Os investigadores podem esperar que o dupilumab ajude a atenuar esta via, resultando numa redução da produção local de sIgE na mucosa, por exemplo. Já se sabe que o dupilumab reduz a expressão de outros mediadores inflamatórios como o CCL17 na asma e na dermatite atópica. Esses aspectos serão examinados nas investigações exploratórias usando ensaios de cultura celular, citometria de fluxo e imunofluorescência pré e pós-tratamento.

O objetivo geral deste estudo é determinar a eficácia clínica do dupilumabe para o tratamento da SRC, que inclui vários endotipos potenciais da doença, com a exclusão do agrupamento de pólipos nasais previamente determinado. As informações adicionais obtidas de resultados secundários e exploratórios ajudarão a fornecer informações importantes para estudos de pesquisa aplicada e também podem fornecer orientação prática aos médicos sobre como selecionar pacientes para tratamento.