Dupilumab 对无鼻息肉的慢性鼻窦炎患者 (CRSsNP) 的疗效

在美国、英国和其他工业化国家，大约 12% 的成年人患有慢性鼻窦疾病。 皮质类固醇和抗生素方案通常用于治疗该病症，但证明这种方法合理的证据水平有限，充其量只能提供暂时的解决方案。 此外，长期口服类固醇的不良副作用以及对过度使用抗生素导致粘膜微生物群失调的担忧使这些选择成为问题。

目前，美国约有 3000 万患有慢性鼻窦疾病的患者没有足够的选择。 最近的 3 期临床试验发现，dupilumab 是一种抗 IL4α 受体单克隆抗体，可减轻伴有鼻息肉的 CRS (CRSwNP) 患者的症状和息肉大小。 类似地，抗 IL5 抗体也被证明在这组患者中具有适度的疗效。 然而，对于大约 65% 的与非息肉相关的慢性鼻窦疾病患者，这些药物没有得到评估，并且几乎没有可行的治疗选择。

慢性鼻鼻窦炎被定义为至少 12 周的鼻塞症状、面部疼痛或压力、粘液脓性引流，以及通过影像学证据或鼻镜检查发现的粘膜疾病证据。 尽管在粘膜形态、过敏状态、息肉样组织的存在以及细胞因子、特异性 IgE 和其他蛋白质等生物标志物的表达方面存在相当大的重叠，但至少已经描述了十种内型。 假设 dupilumab 对鼻息肉患者的有效性仅适用于该 CRS 集群可能是不正确的。

解释某些药物和生物制剂对 CRS 治疗的不同影响的一方面与宿主鼻腔和鼻窦微生物环境有关。 已发现 CRS 患者的微生物组多样性降低，细菌数量增加，最终细菌网络不太稳定。 微生物组的这种不平衡可能是鼻窦炎症的潜在原因。 研究表明，例如，痤疮丙酸杆菌在细菌网络中充当重要的稳定生物体。 去除这种细菌种类，例如由于使用抗生素，可能会导致更多致病微生物（如葡萄球菌或链球菌）大量繁殖，从而导致炎症加剧。

金黄色葡萄球菌如何增加炎症的一个例子是通过产生超抗原，这种抗原被认为会使鼻腔炎症反应偏向 Th2 主导的疾病内型。 其他小组得出结论，宿主粘膜微生物群有助于预测疾病的严重程度，也可能预测对某些疗法的敏感性。 事实上，某些抗生素治疗已显示可调节粘膜细菌种群，从而导致某些患者的临床改善和息肉形成减少。 尚不清楚宿主微生物和炎症环境是否充分预测息肉形成或帮助预测存在 dupilumab 时的治疗成功。 当前的研究将包括对这一重要探索性结果的调查。

研究人员之前已经表明，先天性和适应性免疫反应的调节可以影响体外树突细胞和嗜碱性粒细胞反应，并且这些变化与慢性过敏性鼻窦炎患者的治疗成功相关。 研究人员最近还发现，人嗜碱性粒细胞分泌的 IL-4 和 IL-13 会上调单核细胞上的 CD20（甘露糖受体）、CD23 (FcεRII) 和 pSTAT6 表达，同时还会促进这些细胞产生 CCL17 (TARC)。 其他研究人员表明，单核细胞上的甘露糖受体负向调节树突状细胞上的 TLR-4 先天免疫信号，进而影响 T 细胞极化和对过敏原的反应。 例如，研究人员可能期望 dupilumab 有助于减弱这种途径，从而导致粘膜中局部 sIgE 产生的减少。 众所周知，dupilumab 可降低其他炎症介质（如 CCL17）在哮喘和特应性皮炎中的表达。 这些方面将在探索性调查中使用细胞培养分析、流式细胞术和免疫荧光前后治疗进行检查。

本研究的总体目标是确定 dupilumab 治疗 CRS 的临床有效性，包括几种潜在的疾病内型，不包括先前已确定的鼻息肉簇。 从次要和探索性结果中获得的额外信息将有助于为应用研究提供重要见解，还可以为临床医生提供有关如何选择患者进行治疗的实用指导。