Dupilumabs effekt til patienter med kronisk rhinosinusitis uden næsepolypper (CRSsNP)

Cirka 12% af voksne i USA, Storbritannien og andre industrialiserede nationer lider af kronisk bihulesygdom. Kortikosteroider og antibiotikakure bruges ofte til at behandle tilstanden, men niveauet af evidens til at retfærdiggøre denne tilgang er begrænset og tilbyder i bedste fald kun en forbigående løsning. Desuden gør uønskede bivirkninger fra brugen af ​​langvarige orale steroider og bekymringer om skævhed af slimhindemikrobiotaen fra overforbrug af antibiotika disse muligheder problematiske.

I øjeblikket er der utilstrækkelige muligheder for de omkring 30 millioner patienter i USA, der lider af kronisk bihulesygdom. Nylige fase 3 kliniske forsøg viste, at dupilumab, et anti-IL4α receptor monoklonalt antistof, reducerer symptomer og polypstørrelse hos personer med CRS med nasale polypper (CRSwNP). Tilsvarende har anti-IL5-antistoffer også vist sig at have beskeden effektivitet i denne gruppe af patienter. For de omkring 65 % af personer med ikke-polyp-relateret kronisk bihulesygdom blev disse midler imidlertid ikke evalueret, og der er stadig få levedygtige muligheder for terapi.

Kronisk rhinosinusitis er defineret som symptomer på nasal obstruktion, ansigtssmerter eller tryk og mucopurulent drænage i mindst 12 uger sammen med tegn på slimhindesygdom ved røntgenundersøgelse eller rhinoskopi. Mindst ti endotyper er blevet beskrevet, selvom der er betydelig overlapning med hensyn til slimhindemorfologi, allergisk status, tilstedeværelsen af ​​polypoid væv og ekspression af biomarkører, såsom cytokiner, specifikt IgE og andre proteiner. Det kan være forkert at antage, at effektiviteten af ​​dupilumab vist for dem, der lider af næsepolypper, er eksklusiv for denne CRS-klynge alene.

Et aspekt til at forklare de forskellige virkninger af visse lægemidler og biologiske lægemidler på behandlingen af ​​CRS vedrører værtsnasale og sinus mikrobielle miljøer. Mikrobiomet af CRS-patienter har vist sig at have reduceret diversitet, øget bakteriepopulation og i sidste ende at have mindre stabile bakterielle netværk. Denne ubalance i mikrobiomet kan være en potentiel årsag til sinusbetændelse. Undersøgelser har vist, at Propionibacterium acnes for eksempel fungerer som en vigtig stabiliserende organisme i bakterienetværket. Fjernelse af denne bakterieart, f.eks. fra antibiotikabrug, kan give mulighed for, at flere patogene organismer som Staphylococcus eller Streptococcus kan blomstre, hvilket fører til øget inflammation.

Et eksempel på, hvordan Staphylococcus aureus kan øge inflammation, er gennem produktionen af ​​superantigen, der menes at fordreje nasale inflammatoriske reaktioner mod en Th2-domineret sygdomsendotype. Andre grupper har konkluderet, at værtens slimhindemikrobiota hjælper med at forudsige sygdommens sværhedsgrad og kan også forudsige modtagelighed for visse terapier. Faktisk har behandling med visse antibiotika vist sig at modulere mucosale bakteriepopulationer, hvilket fører til klinisk forbedring og reduceret polypdannelse hos nogle patienter. Det vides ikke, om værtens mikrobielle og inflammatoriske miljø tilstrækkeligt forudsiger polypdannelse eller hjælper med at forudsige behandlingssucces i nærvær af dupilumab. Den nuværende undersøgelse vil omfatte undersøgelse af dette vigtige eksplorative resultat.

Forskerne har tidligere vist, at modulering af både de medfødte og adaptive immunresponser kan påvirke dendritiske celle- og basofile responser in vitro, og at disse ændringer korrelerer med behandlingssucces hos patienter med kronisk allergisk rhinosinusitis. Forskerne har også for nylig opdaget, at IL-4 og IL-13 udskilt af humane basofiler opregulerer CD20 (mannosereceptor), CD23 (FcεRII) og pSTAT6 ekspression på monocytter, mens de også fremmer CCL17 (TARC) produktion af disse celler. Andre efterforskere har vist, at mannosereceptoren på monocytter negativt modulerer TLR-4 medfødt immunsignalering på dendritiske celler, hvilket igen påvirker T-cellepolarisering og respons på allergener. Forskerne kan forvente, at dupilumab hjælper med at dæmpe denne vej, hvilket resulterer i en reduktion af f.eks. lokal sIgE-produktion i slimhinden. Det er allerede kendt, at dupilumab reducerer ekspressionen af ​​andre inflammatoriske mediatorer såsom CCL17 ved astma og atopisk dermatitis. Disse aspekter vil blive undersøgt i de eksplorative undersøgelser ved hjælp af cellekulturassays, flowcytometri og immunfluorescens før og efter behandling.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at bestemme den kliniske effektivitet af dupilumab til behandling af CRS, der inkluderer flere potentielle sygdomsendotyper med udelukkelse af den nasale polyp-klynge, som tidligere er blevet bestemt. Den yderligere information opnået fra sekundære og eksplorative resultater vil hjælpe med at give vigtig indsigt til anvendte forskningsstudier og kan også give praktisk vejledning til klinikere om, hvordan man udvælger patienter til behandling.