Dupilumabin tehokkuus potilailla, joilla on krooninen rinosinuiitti ilman nenäpolyyppeja (CRSsNP)

Noin 12 % aikuisista Yhdysvalloissa, Isossa-Britanniassa ja muissa teollisuusmaissa kärsii kroonisesta sinus-sairaudesta. Kortikosteroideja ja antibioottihoitoja käytetään usein tilan hoitoon, mutta tämän lähestymistavan oikeuttavien todisteiden taso on rajallinen ja tarjoaa parhaimmillaan vain ohimenevän ratkaisun. Lisäksi suun kautta otettavien steroidien pitkäaikaisen käytön haitalliset sivuvaikutukset ja huoli limakalvon mikrobiotan vinoutumisesta antibioottien liikakäytön vuoksi tekevät näistä vaihtoehdoista ongelmallisia.

Tällä hetkellä ei ole riittävästi vaihtoehtoja noin 30 miljoonalle potilaalle Yhdysvalloissa, jotka kärsivät kroonisesta poskiontelosairaudesta. Äskettäiset vaiheen 3 kliiniset tutkimukset havaitsivat, että dupilumabi, anti-IL4α-reseptorin monoklonaalinen vasta-aine, vähentää oireita ja polyyppien kokoa henkilöillä, joilla on CRS ja nenäpolyypit (CRSwNP). Samoin anti-IL5-vasta-aineilla on myös osoitettu olevan vaatimaton teho tässä potilasryhmässä. Kuitenkin noin 65 %:lla henkilöistä, joilla on polyyppiin liittymätön krooninen poskiontelosairaus, näitä aineita ei arvioitu ja hoitovaihtoehtoja on vain vähän.

Krooninen rinosinusiitti määritellään oireiksi nenän tukkeutumisesta, kasvojen kivuista tai paineesta ja limakalvojen valumisesta vähintään 12 viikon ajan sekä näyttöä limakalvosairaudesta röntgentutkimuksella tai rinoskopialla. Ainakin kymmenen endotyyppiä on kuvattu, vaikka niissä on huomattavaa päällekkäisyyttä limakalvon morfologian, allergisen tilan, polypoidikudoksen läsnäolon ja biomarkkerien, kuten sytokiinien, spesifisen IgE:n ja muiden proteiinien, ilmentymisen suhteen. Voi olla väärin olettaa, että nenäpolyypeistä kärsivien potilaiden osalta osoitettu dupilumabin tehokkuus koskee vain tätä CRS-klusteria.

Eräs näkökohta, jolla selitetään tiettyjen lääkkeiden ja biologisten aineiden erilaisia ​​vaikutuksia CRS:n hoitoon, liittyy isännän nenän ja poskionteloiden mikrobiympäristöön. CRS-potilaiden mikrobiomissa on havaittu vähentyneen monimuotoisuuden, lisääntyneen bakteeripopulaatioiden ja viime kädessä olevan vähemmän vakaat bakteeriverkostot. Tämä mikrobiomin epätasapaino voi olla mahdollinen syy poskiontelotulehdukseen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että esimerkiksi Propionibacterium acnes toimii tärkeänä stabiloivana organismina bakteeriverkostoissa. Tämän bakteerilajin poistaminen esim. Antibioottien käytöstä johtuvat patogeeniset organismit, kuten Staphylococcus tai Streptococcus, voivat kukoistaa ja johtaa tulehduksen lisääntymiseen.

Esimerkki siitä, kuinka Staphylococcus aureus voi lisätä tulehdusta, on superantigeenin tuotanto, jonka uskotaan vääristävän nenän tulehdusvasteita kohti Th2-dominoivaa sairauden endotyyppiä. Muut ryhmät ovat tulleet siihen tulokseen, että isännän limakalvon mikrobiota auttaa ennustamaan taudin vakavuutta ja saattaa myös ennustaa herkkyyttä tietyille hoidoille. Tietyillä antibiooteilla hoidon on todellakin osoitettu moduloivan limakalvojen bakteeripopulaatioita, mikä johtaa kliiniseen paranemiseen ja vähentää polyyppien muodostumista joillakin potilailla. Ei tiedetä, ennustaako isännän mikrobi- ja tulehdusmiljöö riittävästi polyyppien muodostumista vai auttaako ennustamaan hoidon onnistumista dupilumabin läsnä ollessa. Nykyinen tutkimus sisältää tämän tärkeän tutkimustuloksen tutkimuksen.

Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että sekä synnynnäisten että adaptiivisten immuunivasteiden modulaatio voi vaikuttaa dendriittisolu- ja basofiilivasteisiin in vitro ja että nämä muutokset korreloivat kroonista allergista rinosinuiittia sairastavien potilaiden hoidon onnistumisen kanssa. Tutkijat havaitsivat myös äskettäin, että ihmisen basofiilien erittämät IL-4 ja IL-13 lisäävät CD20:n (mannoosireseptorin), CD23:n (FcεRII) ja pSTAT6:n ilmentymistä monosyyteissä edistäen samalla näiden solujen CCL17:n (TARC) tuotantoa. Muut tutkijat ovat osoittaneet, että monosyyttien mannoosireseptori moduloi negatiivisesti TLR-4:n synnynnäistä immuunisignalointia dendriittisoluissa, mikä puolestaan ​​vaikuttaa T-solujen polarisaatioon ja vasteeseen allergeeneille. Tutkijat saattavat odottaa dupilumabin auttavan heikentämään tätä reittiä, mikä johtaa esimerkiksi paikallisen sIgE-tuotannon vähenemiseen limakalvolla. On jo tiedossa, että dupilumabi vähentää muiden tulehdusvälittäjien, kuten CCL17:n, ilmentymistä astmassa ja atooppisessa ihottumassa. Näitä näkökohtia tarkastellaan kokeellisissa tutkimuksissa käyttämällä soluviljelymäärityksiä, virtaussytometriaa ja immunofluoresenssia ennen käsittelyä ja sen jälkeen.

Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on määrittää dupilumabin kliininen tehokkuus CRS:n hoidossa, joka sisältää useita mahdollisia sairauden endotyyppejä, lukuun ottamatta aiemmin määritettyä nenäpolyyppiklusteria. Toissijaisista ja tutkivista tuloksista saadut lisätiedot auttavat tarjoamaan tärkeitä näkemyksiä soveltaviin tutkimuksiin ja voivat myös tarjota kliinikoille käytännön ohjeita potilaiden valinnassa hoitoa varten.