Eficacia de dupilumab para pacientes con rinosinusitis crónica sin pólipos nasales (CRSsNP)

Aproximadamente el 12% de los adultos en los Estados Unidos, el Reino Unido y otras naciones industrializadas sufren de sinusitis crónica. Los regímenes de corticosteroides y antibióticos a menudo se usan para tratar la afección, pero el nivel de evidencia para justificar este enfoque es limitado y, en el mejor de los casos, ofrece solo una solución transitoria. Además, los efectos secundarios adversos del uso de esteroides orales a largo plazo y las preocupaciones sobre el sesgo de la microbiota de la mucosa por el uso excesivo de antibióticos hacen que estas opciones sean problemáticas.

Actualmente, hay opciones insuficientes para los aproximadamente 30 millones de pacientes en los EE. UU. que sufren de enfermedad crónica de los senos paranasales. Recientes ensayos clínicos de fase 3 encontraron que dupilumab, un anticuerpo monoclonal anti-receptor de IL4α, reduce los síntomas y el tamaño de los pólipos en personas con CRS con pólipos nasales (CRSwNP). De manera similar, también se ha demostrado que los anticuerpos anti-IL5 tienen una eficacia modesta en este grupo de pacientes. Sin embargo, para aproximadamente el 65 % de las personas con enfermedad sinusal crónica no relacionada con pólipos, estos agentes no se evaluaron y quedan pocas opciones viables de tratamiento.

La rinosinusitis crónica se define como síntomas de obstrucción nasal, dolor o presión facial y drenaje mucopurulento durante al menos 12 semanas junto con evidencia de enfermedad de la mucosa por evidencia radiográfica o rinoscopia. Se han descrito al menos diez endotipos, aunque existe una superposición considerable en términos de morfología de la mucosa, estado alérgico, presencia de tejido polipoide y expresión de biomarcadores como citocinas, IgE específica y otras proteínas. Puede ser incorrecto suponer que la eficacia de dupilumab demostrada para quienes padecen pólipos nasales es exclusiva de este grupo de CRS solo.

Un aspecto para explicar los efectos diferenciales de ciertos fármacos y productos biológicos en el tratamiento de CRS se relaciona con el entorno microbiano nasal y sinusal del huésped. Se ha descubierto que el microbioma de los pacientes con CRS tiene una diversidad reducida, una mayor población bacteriana y, en última instancia, tiene redes bacterianas menos estables. Este desequilibrio del microbioma puede ser una causa potencial de inflamación de los senos paranasales. Los estudios han demostrado que Propionibacterium acnes, por ejemplo, actúa como un importante organismo estabilizador en las redes bacterianas. La eliminación de esta especie bacteriana, p. por el uso de antibióticos, puede permitir que proliferen más organismos patógenos como Staphylococcus o Streptococcus, lo que lleva a un aumento de la inflamación.

Un ejemplo de cómo Staphylococcus aureus puede aumentar la inflamación es a través de la producción de superantígenos que se cree que sesgan las respuestas inflamatorias nasales hacia un endotipo de enfermedad dominado por Th2. Otros grupos han concluido que la microbiota de la mucosa del huésped ayuda a predecir la gravedad de la enfermedad y también podría predecir la susceptibilidad a ciertas terapias. De hecho, se ha demostrado que el tratamiento con ciertos antibióticos modula las poblaciones bacterianas de la mucosa, lo que conduce a una mejoría clínica y reduce la formación de pólipos en algunos pacientes. No se sabe si el medio microbiano e inflamatorio del huésped predice adecuadamente la formación de pólipos o ayuda a predecir el éxito del tratamiento en presencia de dupilumab. El estudio actual incluirá la investigación de este importante resultado exploratorio.

Los investigadores han demostrado previamente que la modulación de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa puede afectar las respuestas de las células dendríticas y los basófilos in vitro y que estos cambios se correlacionan con el éxito del tratamiento de los pacientes con rinosinusitis alérgica crónica. Los investigadores también descubrieron más recientemente que la IL-4 y la IL-13 secretadas por los basófilos humanos aumentan la expresión de CD20 (receptor de manosa), CD23 (FcεRII) y pSTAT6 en los monocitos, al mismo tiempo que promueven la producción de CCL17 (TARC) en estas células. Otros investigadores han demostrado que el receptor de manosa en los monocitos modula negativamente la señalización inmunitaria innata de TLR-4 en las células dendríticas que, a su vez, afecta la polarización de las células T y la respuesta a los alérgenos. Los investigadores podrían esperar que dupilumab ayude a atenuar esta vía, lo que resultará en una reducción de la producción local de sIgE en la mucosa, por ejemplo. Ya se sabe que dupilumab reduce la expresión de otros mediadores inflamatorios como CCL17 en asma y dermatitis atópica. Estos aspectos se examinarán en las investigaciones exploratorias utilizando ensayos de cultivo celular, citometría de flujo e inmunofluorescencia antes y después del tratamiento.

El objetivo general de este estudio es determinar la efectividad clínica de dupilumab para el tratamiento de CRS que incluye varios endotipos de enfermedades potenciales con la exclusión del grupo de pólipos nasales que se ha determinado previamente. La información adicional obtenida de los resultados secundarios y exploratorios ayudará a proporcionar información importante para los estudios de investigación aplicada y también puede proporcionar una guía práctica a los médicos sobre cómo seleccionar pacientes para el tratamiento.