統合失調症におけるプレバイオティクスおよびプロバイオティクスの食事調節の有効性

1. 前書き

   1.1。理論的枠組み

   統合失調症は、精神病性増悪の期間と安定化の段階によって決定される、重大な臨床的異質性と時間の経過に伴う長い進化を特徴とする慢性精神疾患です。 この病理学的実体の記号論は、さまざまなレベルの機能障害と臨床症状を伴う陽性および陰性症状で確立されており、患者の生活の質に本質的な影響を与えています。 同様に、統合失調症スペクトラムを取り巻く場合、関連する神経認知障害の存在が際立っており、社会的および職業的機能の障害、ならびにかなりの混乱が蔓延しています。

   多くの理論が統合失調症の起源を解明しようと試みてきました。統合失調症の病因の複雑さは、適切で具体的かつ効果的な治療アプローチを確立する際の決定要因です。 ただし、多数の定義された病因論的前提にもかかわらず、ドーパミン作動性仮説はそれらすべての最終的な共通経路と見なされ、低度の全身性炎症と酸化ストレスが際立つ多数の関連する病原性メカニズムを収束させます。

   間違いなく、伝統的な治療アプローチは、栄養の役割を精神医学、特に統合失調症などの精神病性疾患へのマイナーな介入として認識してきました. しかし、過去10年間に確立された進歩は、主にホロビオンテ理論の発展とメタゲノミクスの進化、およびさまざまな西側社会における栄養価の低い新しい食事パターンの存在に関連しており、世界的な理解に大きく貢献しています.中枢神経系 (CNS) の機能に対する栄養パターンの役割、および精神障害の考えられるメカニズムまたは病因経路について。

   この点で、腸内微生物叢 (IM) の役割と、CNS の発達と成熟、栄養、免疫応答、全身性炎症など、体のさまざまな機能に及ぼす密接な関係を強調する必要があります。 この効果は、迷走神経 (一次)、腸内ホルモン、サイトカイン、エキソソーム、マイクロ RNA など、さまざまな確立された通信経路を通じて実行されます。 したがって、この生物相の濃度の変化の可能性 (約 10^13 CFU/g の平均濃度を考慮すると) は、恒常性の変化を引き起こしたり、一般に dysbiosis と呼ばれる事実である病原性状態を悪化させたりする可能性があります。 この微生物叢の濃度は基本的に、食事パターン、遺伝的要因、医原性抗生物質療法、母乳育児の種類 (母体または粉ミルク)、年齢、運動、継続的なストレスなどによって決定されます。

   これらの発見の結果として、「微生物叢 - 腸 - 脳軸」という概念が生まれました。 この用語は、食物繊維、トリプトファンまたはアルギニンなどの食物製品の微生物代謝産物、ならびに内分泌および神経メカニズムによって媒介される、CNS、消化管、および MI の間に確立された双方向の通信経路を指します。 MI と CNS の間に確立された密接な関係は、セロトニン、GABA、ドーパミン、ノルアドレナリンなど、正常なニューロン機能に不可欠な多数の神経伝達物質の産生にあります。 同様に、MI は、正常な神経精神機能の決定要因である必須の栄養、代謝、および保護機能を発揮します。

   このように、軽度の全身性炎症の理論によれば、共生生物 MI で dysbiosis の状態が発生すると、リポポリサッカライド (LPS) などの炎症誘発性物質のカスケードが生成されます。腸細胞の完全性と透過性。 この変化は、炎症性サイトカイン (腫瘍壊死因子 α [TNF-α] またはインターロイキン 6 または 1β [IL-6、IL-1β] のいずれも腸組織の完全性を変化させることができる) の放出を引き起こし、炎症間の相乗効果を引き起こします。酸化ストレスの増加とエネルギー恒常性の不均衡。 この反応のカスケードは、迷走神経によって媒介される神経変性および興奮毒性の増加を引き起こします。 したがって、低炎症状態の活性化は、陽性および陰性症状、認知能力、および脳容積の喪失に関して、統合失調症の予後不良に関連していることが示されています。 同様に、特定の炎症誘発性サイトカインまたは状態マーカーの変化、特に精神病の再発または前駆期 (IL-6、TGF-β など) における変化、および抗精神病治療の導入後のそれらの濃度の低下が報告されています。 、結果として臨床的改善が見られます。

   1.2.正当化

   既存の科学的成果は、特に重度の長期精神障害（LTMD）の患者において、他の一般的な臨床集団に比べて、何らかの精神障害に苦しんでいる人々の障害と死亡率が高いことを示しており、精神病の機能不全と感情スペクトル: 統合失調症と双極性障害 (それぞれ)。 精神科集団におけるこの罹患率と死亡率は最大 20% 高く、量的には平均 25 年の命が失われていることを表しています。 さらに、LTMD 患者の平均余命は 20% 未満です (男性で 57 歳、女性で 65 歳)。 この疾患の相対リスク (RR) は、あらゆる原因による死亡率で 2.41 高いと推定されており、これらは主に心血管疾患、感染症、呼吸器疾患、および内分泌疾患で構成されています (この臨床集団の早期死亡の 60%)。 また、主要な確立された死亡原因は、インスリン抵抗性症候群とも呼ばれるメタボリック シンドローム (MS) の発生と密接に関連しています。 MS は、心血管代謝疾患の発生率を 3 倍にし、患者の身体的健康を決定する要因と考えられています。

   この事実の主な病因決定要因は、疾患自体に固有の要因、および遺伝的要因、身体的健康およびこれらの患者が従うライフスタイルに関する適切なケアへの抵抗です（健康と見なされる患者とはかけ離れています）.

   問題の大きさと深刻さにもか​​かわらず、ライフスタイルを修正することを目的とした介入は、治療において本質的な役割を果たしておらず、精神科医集団の通常の臨床診療の一部ではありません. この事実は、統合失調症の神経新生に関与する複数のメカニズムと病因の理解の欠如によって説明でき、学際的なアプローチにつながりますが、本質的には精神薬理学的および精神療法的です。 したがって、食事パターンなどの修正可能な要因に対処することが不可欠です。これは、精神病理学的機能障害と被験者の身体的健康の両方を改善するための効率的な治療的介入であることが証明されており、従来の治療アプローチへの追加と見なすことができます。

   この意味で、いわゆる「サイコバイオティクス」を使用して、精神病性障害の腸内微生物叢を調節するために行われたいくつかの食事介入. この用語は、プロバイオティクスおよび/またはプレバイオティクスを含む一連の物質を指し、その投与により精神病患者に健康上の利益をもたらします。 プロバイオティクスには、腸内生物相の微生物が含まれており、適切な量で提供されると、宿主に利益をもたらします (とりわけ、ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属に注目)。 一方、プレバイオティクスは非消化性食物繊維 (主にフラクトオリゴ糖とオリゴ糖、イヌリンまたはペクチン) であり、消化管内でプロバイオティクスの最適な成長と発達を促進し、短鎖の生産を通じて病原性微生物叢を減少させる物質です。脂肪酸（SCFA）。

   プレバイオティクスやプロバイオティクスが微生物叢 - 腸 - 脳軸で果たす役割を強調する取り組みが増えていることは注目に値します。これは現在関連する研究対象です。 この点で、精神病理学的機能障害を有し医原性メタボリックシンドロームのリスクがある精神病患者における適切な食事計画は、これらの被験者の選択の治療法と見なすことができ、変化した臨床パターンと患者の生命および機能的パフォーマンスの困難を改善します。 同様に、適切な栄養管理は、抗精神病薬療法および心臓代謝アプローチの補助として使用でき、恒常性維持薬の数を減らしたり、対象集団の不耐症の場合にそれらを置き換えたりすることさえできます.

   要するに、メンタルヘルスの発展の将来は、マルチモーダルなアプローチの必要性によって決定されます。そこでは、栄養因子が、健康、機能レベル、ひいては患者の生活の質において最適な結果を達成するための基礎となります。 同様に、食事の調整​​には、統合失調症に関連する罹患率と死亡率を改善するという付加価値があり、費用対効果の点で最適なレベルであり、現在使用されているアプローチで示されているものよりも優れています.

2. 研究課題と目的

   プレバイオティクスとプロバイオティクスの最適な組み込みによる食事パターンの調整は、統合失調症スペクトラム障害と診断された患者の栄養状態と心臓代謝状態を改善し、精神病理学的な観点からの臨床的影響を改善できますか?

   2.1. 仮説や仮定の研究

   非消化性食物繊維と発酵乳製品を統合失調症（その変異体のいずれか）と診断された精神科集団の従来の食事パターンに統合すると、栄養状態が改善され、その結果、これらの患者の身体的健康レベルが改善されます。 同様に、このプレバイオティクスおよびプロバイオティクスの含有量は、根底にある精神障害によって変化した臨床領域の精神病理学的状態の改善を可能にします.

   2.2.目的

   2.2.1.主な目標

   - 統合失調症スペクトラム障害患者におけるプレバイオティクスおよびプロバイオティクスの食事介入の栄養および心臓代謝効果の決定

   2.2.2.具体的な目的

   • 対象集団のベースライン栄養状態を決定する。
   • この集団の通常の食事パターンを特定し、消費される主な料理の栄養価と、個人の身体的健康状態との関連を明らかにします。
   • 微生物叢 - 腸 - 脳軸に影響を与える決定因子 (明示的および暗黙的) の構築に関する既存の科学的証拠を知ること。
   • 統合失調症のスペクトルと診断された患者の習慣的な食事栄養パターンにプレバイオティクスとプロバイオティクスを組み込むことの精神病理学的影響を評価すること。
   • 精神医学集団の固有の特性に適応した、プレバイオティクスおよびプロバイオティクスの含有量が高い標準化された食事計画の心臓代謝への影響を評価すること。
   • 改善の領域の検出、評価戦略の確立、メンタルヘルスの適切な行動計画を可能にするプログラムを開発および検証すること。これにより、サイコバイオティクスの使用による適切な食事ケアが可能になります。

3. 材料と方法

   3.1.研究デザイン

   統合失調症スペクトラム障害（タイプによる区別なし）と診断された精神科患者（n=50）を対象に、バランスのとれたブロックで無作為化された 6 か月間の介入の 2 つのアームによる二重盲検の臨床試験が実施されます。 対照群は、従来の食事アドバイスを受ける参加者 (n=25) で構成されます。 介入グループ (n=25) では、このアドバイスは、プレバイオティクスとプロバイオティクスの含有量が高い食事パターンを提供する集中的な栄養指導を通じて個別に確立されます。 両方の介入グループで、セッション中に視覚サポートの教材が使用されます。 食事介入は、この種の介入の能力が認められている有資格者 (看護師および栄養士) によって設計および監督され、一連のインタビューおよびフォーカスグループを通じて合意されます。 この意味で、これらのフォーカス グループは、研究集団によると、確立された食事栄養介入を改善し、その正しい適応を保証するために適用されます。

   研究は、ヘルスセンターでの研究プロジェクトのプレゼンテーションおよび/または精神科サービスの相談のためのグループセッションから始まります。 研究の開発中に、精神病理学的状態（陽性および陰性症候群スケール - PANSS - および個人的および社会的機能スケール - PSP - スケール）、および血液検査（ヘモグラム、脂質プロファイルなど）に関するデータが収集されます。 最初（基礎）、3か月、6か月で対策を講じます。 腸内微生物叢の推定値と通常の栄養パターンも、便検査と検証済みの食品頻度アンケート（FFQ）をそれぞれ使用して、開始時と 6 か月時に評価されます。 順守の程度を評価するために、IG の参加者は、消費されたメインディッシュ/食品の特定の週次記録を記入します。 少なくとも、人体計測パラメータも毎月分析されます (BMI、血圧、心拍数、腹部周囲長)。

   3.2.統計分析

   量的変数は平均と標準偏差で表示され、質的変数は度数とパーセンテージで表示されます。

   Kolmogorov-Smirnov 検定を使用して、適合度を量的変数からのデータの正規分布と比較します。 2 変量仮説の対比については、スチューデント t 検定が 2 つの平均に対して実行されますが、質的変数については、必要に応じてカイ 2 乗およびフィッシャーの正確確率検定が使用されます。 同様に、3 つ以上の平均の分析には、反復平均の ANOVA が使用されます。 一方、量的変数間の相関関係は、ピアソンの係数 r を通じて検証されます。 最後に、正規性または等分散性の基準が満たされない場合、上記のテストのノンパラメトリック バージョンが実行されます。

   ロジスティック回帰分析を実施し、食物摂取頻度アンケート、および血液と便の分析値を通じて、どの変数が栄養パターンと身体的健康の改善を決定できるかを決定します。 同様に、この分析は、確立されたカットオフポイントと臨床的解釈に従って、PSP および PANSS スケールを介して精神病理学的状態に関して確立されます。どちらも、離散的な定量的および名目上の結果値を持ちます。 生および調整後のオッズ比 (OR) が計算されます。 対数尤度、適合度統計量、Cox および Snell R2、Nagelkerke R2、および Hosmer-Lemeshow 検定を使用して、モデル全体の適合性を評価する必要があります。 累乗は、ベータ係数の計算に使用されます。

   すべての統計分析で、5% 未満のアルファ エラー確率 (p

4. 作業計画

   3 つのブロックに分割された合計 6 か月の介入スケジュールが確立されています。

   4.1.ブロック 1

   この最初のブロックでは、包含基準に従って対象母集団を選択することに焦点を当てています。 まず、プログラムと研究の方法論を発表するためのグループセッションが行われます。 研究の最初の 15 日間は、介入に関するコンセンサスに達するための専門家によるフォーカス グループが開催されます。 その後、食事と栄養の介入を改善し、それに適応するために、適切な修正が行われます。

   その結果、参加者の募集と初期の精神病理学的および栄養評価は、陽性および陰性症候群の尺度（PANSS）および個人的および社会的機能の尺度（PSP）を使用して実行されます。 栄養評価のために、参加患者の分析的および人体測定的基礎決定が行われ、検証済みのFFQおよびメインディッシュと消費された食品の毎週の記録による習慣的な食事パターンの評価が行われます。 同様に、便培養を用いた腸内細菌叢の推定が必要です。

   4.2.ブロック 2

   2番目のブロックには、6か月の個別栄養教育プログラムの実施が含まれます（ブロック3によると、2か月の教育強化に関連しています）。 最初の 4 回は隔週、続いて 4 回の月次の 8 つのセッションで構成され、3 か月と 5 か月の学習に 4 つの教育強化セッションが追加されます。 各セッションの最小継続時間は 30 分に設定されています。 ただし、この長さは、参加者の特性を考慮して異なる場合があります。 対照群は、標準化された食事のアドバイスを受ける参加者で構成されます。 この意味で、介入グループの教育内容は、以下に関する特定の知識の習得を中心に、従来の食事アドバイスの一般原則に基づいて強化されます。

   • - 根底にある精神病理、ライフスタイルおよび関連する併存疾患
   • - 即時の原則: 炭水化物、脂質、タンパク質、繊維、ビタミン、ミネラル。エネルギー需要;消費要件。
   • - 水の要件。
   • - フードスタッフス。
   • - 処方されたプレバイオティクスおよびプロバイオティクス ダイエットの説明と正当化。
   • - 料理のテクニック: プレバイオティクスおよびプロバイオティクス ダイエットの特性の保存。
   • - プレバイオティクスとプロバイオティクスの含有量が高い食品の最適な分配と交換。
   • - 特定の状況での給餌。

   IG と CG の両方で、確立されたセッションの開発中に視覚的なサポート リソースが使用されます。

   4.3.ブロック 3

   最後に、介入の有効性を評価するために、栄養、心臓代謝、および精神病理学的領域の変更が評価されます。 これを行うために、研究者は、研究者が上でコメントしたように、人体測定的決定、臨床評価、便培養のパフォーマンス、および食事パターンの研究を実施します.

   同様に、このブロックでは、ブロック 2 で扱われた内容の教育強化 (IG と CG の両方) が、ブロックの開始から 3 か月後と 5 か月後に、IG では 15 日ごと、CG では毎月提供されます。

   介入が完了すると、収集されたデータの分析が実行され、科学的成果の開発と研究報告書の作成に至ります。

5. 結果

   5.1.期待される結果とアウトプット

   第一に、研究の参加者に最適な食事パターンを決定するために必要な情報を取得することが期待されており、研究対象の集団に適した、プレバイオティクスおよびプロバイオティクスの含有量が高い栄養介入の開発が可能になります。

   同様に、すべての参加者が摂食パターンの適応を通じて健康状態を改善し、各患者の状態に適応したより健康的なライフスタイルへの順守を確実にすることを目的としています。

   最後に、プレバイオティクスとプロバイオティクスの含有量が高い適切な食事調整が​​、微生物叢-腸-脳によって媒介される参加者の栄養状態、したがって心臓代謝の大幅な改善につながることを実証することが期待されています軸。 さらに、統合失調症スペクトラム障害の患者の精神病理学的治療における効果的な治療的介入として栄養管理を確立することを可能にするある程度の証拠に達すると推定されています。

6. 倫理的および法的意味合い

6.1.リスクベネフィット分析

アプリオリに、介入は専門家の意見に基づいており、確固たる科学的根拠に基づいているため、この研究の参加者は、定期的な健康監視と管理を除いて、リスクや不快感にさらされる可能性があるとは考えられていません. この意味で、確立されたコントロールのほとんどは、介入の開発中に引き起こされる不快感を最小限に抑える非侵襲的テスト (検証済みのアンケートとスケール、人体測定、便培養など) によって決定されることに注意する必要があります。 一方、侵襲的な対策として、静脈穿刺による採血に由来する副作用の可能性を強調する必要があります。 そのような影響はめったに確立されませんが、めまい、痛み、または血腫などを含むように表示されます.

利益に関しては、参加者がIGまたはCGに割り当てられているかどうかに関係なく、実行される介入のタイプは、従来の食事のアドバイスであろうと、プレバイオティクスおよびプロバイオティクスの含有量が高い教育プログラムであろうと、ライフスタイルをより健康的なものに変更しようとします。食事パターンの改善によって媒介されるもの。

さらに、IG に割り当てられた参加者が栄養、心臓代謝、および精神病理学的な観点から重要な結果を示していることが明らかな場合、統合失調症スペクトラム障害と診断された人々がアクセスできるようにする、医療システムにとって費用対効果の高いソリューションが見つかります。ライフスタイル改善計画と精神薬理学的治療へのより良い忍容性へ。 この発見は、用量調整の必要性および/または関連する身体的健康問題によって必要とされる精神科の相談の数を軽減する可能性があります. このようにして、アクセスしやすさ（地理的、経済的など）、機能障害のレベル、死亡率の問題、この精神医学集団で高い発生率の問題に対する解決策が提供されます。

6.2.倫理原則

この研究は、ヘルシンキ宣言（1964 年）、人権および生物医学に関する欧州評議会条約（1997 年）、ヒトゲノムおよび人権に関するユネスコ世界宣言（1997 年）で確立された基本原則を尊重して実施されます。 研究はまた、スペインの法律 (個人データの保護とデジタル権利の保証に関する有機法 2018 年 12 月 5 日、および 11 月 14 日の法律 41/2002) によって確立された要件に従います。臨床情報および文書化の分野における権利と義務。 この研究の主任研究者によって分析されたすべての情報は、専門家としての機密保持の対象となります。

いずれにせよ、各参加者にはレジストリとしてコードが割り当てられ、すべての関連データは匿名の方法で機械化され、データベースへのアクセスを研究の開発に関連する担当者のみに限定し、以前の承認それを担当する捜査官。

6.3. インフォームド コンセント データは、研究プロジェクトのプレゼンテーションに含まれる患者/法定代理人情報シート (付録: 付録 I および II) に含まれるインフォームド コンセント フォームに以前に署名した被験者からのみ収集されます。