Effekten av prebiotisk och probiotisk kostmodulering vid schizofrena sjukdomar

1. INTRODUKTION

   1.1. Teoretiskt ramverk

   Schizofreni är en kronisk psykisk sjukdom som kännetecknas av betydande klinisk heterogenitet och en lång utveckling över tid, bestämt av perioder av psykotisk exacerbation och faser av stabilisering. Semiologin för denna nosologiska enhet är etablerad i positiva och negativa symtom, med varierande nivåer av dysfunktion och klinisk presentation, och har en väsentlig inverkan på patientens livskvalitet. På liknande sätt, kring det schizofrena spektrumet, sticker förekomsten av den associerade neurokognitiva funktionsnedsättningen ut, rådande störningar i social och yrkesmässig funktion, såväl som en betydande grad av desorganisering.

   Många teorier har försökt klarlägga ursprunget till schizofreni, där komplexiteten i dess etiopatogenes är en avgörande faktor för att etablera ett lämpligt, specifikt och effektivt terapeutiskt tillvägagångssätt. Men trots många definierade etiologiska premisser anses den dopaminerga hypotesen vara den slutliga gemensamma vägen för dem alla, och konvergerar många associerade patogena mekanismer, där låggradig systemisk inflammation och oxidativ stress sticker ut.

   Utan tvekan har det traditionella terapeutiska tillvägagångssättet uppfattat nutritionens roll som en mindre intervention inom psykiatrin, särskilt vid psykotiska störningar som schizofreni. De framsteg som gjorts under det senaste decenniet, främst förknippade med utvecklingen av holobionteorin och utvecklingen av metagenomik, samt förekomsten av nya kostmönster med låg näringskvalitet i olika västerländska samhällen, har dock bidragit avsevärt till den globala förståelsen av näringsmönstrens roll för det centrala nervsystemets (CNS) funktion, såväl som på de möjliga mekanismerna eller etiologiska vägarna för psykiatriska störningar.

   I detta avseende är det nödvändigt att lyfta fram den roll tarmmikrobiotan (IM) spelar och den intima relation den utövar på kroppens många funktioner, såsom utveckling och mognad av CNS, näring, immunsvar eller systemisk inflammation. Denna effekt utförs genom olika etablerade kommunikationsvägar: vagusnerven (primär), tarmhormoner, cytokiner, exosomer och mikroRNA. Således kan förekomsten av möjliga modifieringar i koncentrationen av denna biota (med tanke på genomsnittliga koncentrationer runt 10^13 CFU/g), utlösa homeostatiska förändringar eller förvärra patogena tillstånd, ett faktum som vanligtvis kallas dysbios. Denna koncentration av mikrobiota bestäms i grunden av kostmönster, genetiska faktorer, iatrogen antibiotika, typ av amning (modern eller formel), ålder, träning och kontinuerlig stress, bland annat.

   Som en konsekvens av dessa upptäckter uppstår konceptet "Microbiota-Tarm-Brain Axis". Denna term hänvisar till den tvåvägskommunikationsväg som etableras mellan CNS, mag-tarmkanalen och MI, förmedlad av de mikrobiella metaboliterna av kostprodukter såsom kostfiber, tryptofan eller arginin, såväl som av endokrina och neuronala mekanismer. Den nära relation som etablerats mellan MI och CNS ligger i produktionen av en mängd neurotransmittorer som är nödvändiga för normal neuronal funktion, såsom serotonin, GABA, dopamin eller noradrenalin, bland andra. På liknande sätt utövar MI väsentliga trofiska, metabola och skyddande funktioner, som är en avgörande faktor för den normala neuropsykiatriska funktionen.

   Således, enligt teorin om låggradig systemisk inflammation, när ett tillstånd av dysbios inträffar i symbioten MI, genererar det en kaskad av pro-inflammatoriska medel, såsom lipopolysackarid (LPS), ett bakteriellt endotoxin, som kan modifiera både integritet och permeabiliteten hos enterocyter. Denna förändring utlöser frisättningen av pro-inflammatoriska cytokiner (tumörnekrosfaktor ἀ [TNF-ἀ] eller interleukiner typ 6 eller 1ß [IL-6, IL-1ß], båda med förmåga att förändra integriteten av tarmvävnaden), vilket skapar synergier mellan inflammation, ökad oxidativ stress och obalans av energisk homeostas. Denna kaskad av reaktioner orsakar en ökning av neurodegeneration och excitotoxicitet, medierad av vagusnerven. Således har det visat sig att aktiveringen av ett tillstånd av låg inflammation är relaterad till en sämre prognos för schizofreni avseende positiva och negativa symtom, kognitiv prestation och förlust av hjärnvolym. På liknande sätt har förändringar i specifika pro-inflammatoriska cytokiner eller tillståndsmarkörer beskrivits, särskilt i psykotiska skov eller prodromala faser (IL-6, TGF-ß, bland annat), samt en minskning av deras koncentration efter införandet av antipsykotisk behandling , med åtföljande klinisk förbättring.

   1.2. Berättigande

   Befintlig vetenskaplig produktion visar en hög grad av funktionshinder och morbimortalitet hos personer som lider av någon psykiatrisk störning som gäller resten av den allmänna kliniska befolkningen, särskilt hos patienter med en allvarlig och långvarig psykisk störning (LTMD), vilket belyser dysfunktioner hos psykotiska och affektionsspektrum: schizofreni och bipolär sjukdom (respektive). Denna sjuklighet och dödlighet i den psykiatriska befolkningen är upp till 20 % högre och motsvarar, kvantitativt, i genomsnitt 25 förlorade levnadsår. Dessutom har patienter med LTMD en förväntad livslängd på mindre än 20 % (57 år hos män och 65 år hos kvinnor). Det uppskattas att den relativa risken (RR) för denna sjukdom är 2,41 högre för dödlighet av alla orsaker, eftersom dessa huvudsakligen består av kardiovaskulära, infektionssjukdomar, andningssjukdomar och endokrina sjukdomar (60 % av förtida dödsfall i denna kliniska population). De ledande etablerade dödsorsakerna är också nära kopplade till utvecklingen av det metabola syndromet (MS), även kallat insulinresistenssyndrom. MS anses vara en avgörande faktor för patientens fysiska hälsa och tredubblar förekomsten av hjärt-metabola sjukdomar.

   De huvudsakliga etiopatogena bestämningsfaktorerna för detta faktum är faktorerna som är inneboende i själva sjukdomen, såväl som genetiska faktorer, resistens mot adekvat vård när det gäller fysisk hälsa och livsstilar som följs av dessa patienter (långt borta från de som anses vara friska).

   Trots problemets omfattning och svårighetsgrad spelar interventioner som syftar till att modifiera livsstilen ingen väsentlig roll i terapin och är inte en del av den vanliga kliniska praxisen hos den psykiatriska befolkningen. Detta faktum kan förklaras av bristen på förståelse för de många mekanismer och etiologiska faktorer som är involverade i neurogenes av schizofreni, och leder till ett multidisciplinärt tillvägagångssätt, men i huvudsak psykofarmakologiskt och psykoterapeutiskt. Det är därför viktigt att ta itu med modifierbara faktorer såsom kostmönster, som har visat sig vara en effektiv terapeutisk intervention för att förbättra både den psykopatologiska dysfunktionen och den fysiska hälsan hos försökspersonerna och kan betraktas som ett tillägg till den konventionella terapeutiska metoden.

   I denna mening utfördes vissa dietinterventioner för att modulera tarmmikrobiota vid psykotiska störningar genom användning av så kallade "psykobiotika". Denna term hänvisar till den uppsättning substanser som inkluderar probiotika och/eller prebiotika och vars administrering orsakar hälsofördelar hos psykiatriska patienter. Probiotika inkluderar mikroorganismer i tarmens biota, som, tillhandahållna i tillräckliga mängder, erbjuder en fördel för värden (som framhäver bland annat släktena Lactobacillus och Bifidobacterium). Å andra sidan är prebiotika icke-smältbara kostfibrer (främst fruktooligosackarider och oligosackarider, inulin eller pektiner), som är ämnen som främjar optimal tillväxt och utveckling av probiotika i mag-tarmkanalen, vilket minskar patogen mikrobiota, genom produktion av kortkedjig fettsyror (SCFA).

   Det är värt att notera den växande ansträngningen att lyfta fram den roll som prebiotika och/eller probiotika spelar i axeln mikrobiota-tarm-hjärna, som för närvarande är ett relevant studieobjekt. I detta avseende kan adekvat kostplanering hos psykiatriska patienter med psykopatologisk dysfunktion och med risk för iatrogent metabolt syndrom övervägas som en valterapi för dessa patienter, vilket förbättrar förändrade kliniska mönster och svårigheter i patientens vitala och funktionella prestation. På liknande sätt skulle adekvat näringsbehandling kunna användas som ett komplement till antipsykotisk farmakoterapi och den kardiometabola metoden, minska antalet homeostatiska läkemedel eller till och med ersätta dem i fall av intolerans i målpopulationen.

   Kort sagt, framtiden för utvecklingen av mental hälsa bestäms av behovet av ett multimodalt tillvägagångssätt, där näringsfaktorer utgör hörnstenen för att uppnå optimala resultat i hälsa, funktionsnivå och därmed patienternas livskvalitet. På samma sätt har kostmodulering mervärdet av att förbättra sjukligheten och dödligheten i samband med schizofreni, med optimala nivåer i termer av kostnadseffektivitet, bättre än de som visas av de metoder som för närvarande används.

2. FORSKNINGSFRÅGA OCH MÅL

   Kan moduleringen av kostmönstret genom optimal inkorporering av prebiotika och probiotika förbättra den näringsmässiga och kardiometaboliska statusen hos patienter som diagnostiserats med schizofrenispektrumstörningar, samt förbättra deras kliniska inverkan i psykopatologiska termer?

   2.1. Undersök hypoteser eller antaganden

   Integreringen av icke-smältbara kostfibrer och fermenterade mejeriprodukter i det konventionella ätmönstret för den psykiatriska befolkningen som diagnostiserats med schizofreni (i någon av dess varianter), kan förbättra näringstillståndet och följaktligen nivån av fysisk hälsa hos dessa patienter. På samma sätt skulle detta prebiotiska och probiotiska innehåll möjliggöra en förbättring av det psykopatologiska tillståndet i de kliniska områden som förändrats av den underliggande psykiska störningen.

   2.2. Mål

   2.2.1. Huvudmål

   - Bestämning av den näringsmässiga och kardiometaboliska effekten av en prebiotisk och probiotisk dietintervention hos patienter med schizofrenispektrumstörningar

   2.2.2. Specifika mål

   • För att bestämma baslinjens näringsstatus för målpopulationen.
   • För att identifiera de vanliga kostmönstren i denna befolkning, klargöra näringsvärdet för de konsumerade huvudrätterna, såväl som deras koppling till individers fysiska hälsotillstånd.
   • Att känna till befintliga vetenskapliga bevis för konstruktionen av determinanter (explicita och implicita) som påverkar mikrobiota-tarm-hjärnans axel.
   • Att utvärdera den psykopatologiska effekten av inkorporering av prebiotika och probiotika i det vanliga dietiska-näringsmönstret hos patienter som diagnostiserats med spektrumet av schizofreni.
   • Att utvärdera den kardiometaboliska effekten av en standardiserad kostplanering med högt prebiotiskt och probiotiskt innehåll, anpassat till den psykiatriska befolkningens inneboende egenskaper.
   • Att utveckla och validera ett program som gör det möjligt att upptäcka förbättringsområden, upprätta bedömningsstrategier och en lämplig handlingsplan inom mental hälsa, som möjliggör adekvat kostvård genom användning av psykobiotika.

3. MATERIAL OCH METODER

   3.1. Studera design

   En tvåarmad, dubbelblind, randomiserad i balanserade block klinisk prövning av sex månaders intervention, kommer att utföras på psykiatriska patienter diagnostiserade med schizofrena spektrumstörningar (utan skillnad efter typ) -n=50-. Kontrollgruppen kommer att bestå av de deltagare som kommer att få konventionella kostråd (n=25) på individuell basis. I interventionsgruppen (n=25) kommer denna rådgivning att fastställas individuellt genom intensiv näringsvägledning som erbjuder ett matmönster med högt prebiotiskt och probiotiskt innehåll. I båda interventionsgrupperna kommer utbildningsmaterial för visuellt stöd att användas under sessionerna. Kostinterventionen kommer att utformas och övervakas av kvalificerad personal med erkänd kompetens för denna typ av intervention (sköterskor och dietister) och kommer att överenskommas genom serieintervjuer och fokusgrupper. I denna mening kommer dessa fokusgrupper att tillämpas för att förbättra den etablerade dietisk-näringsinterventionen, vilket garanterar dess korrekta anpassning, enligt studiepopulationen.

   Studien inleds med en gruppsession för presentation av forskningsprojektet på vårdcentralen och/eller psykiatrisk konsultation. Under utvecklingen av studien kommer data att samlas in om det psykopatologiska tillståndet (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS- och Personal and Social Functioning Scale -PSP- skalor), och blodprov (hemogram, lipidprofil, etc.). Åtgärder kommer att vidtas i början (basal), vid tre och sex månader. Uppskattningen av tarmmikrobiota och det vanliga näringsmönstret kommer också att bedömas i början och sex månader, med hjälp av ett avföringstest respektive ett validerat Food Frequency Questionnaire (FFQ). För att utvärdera graden av efterlevnad kommer deltagarna i IG att fylla i ett specifikt veckoregister över huvudrätterna/maten som konsumeras. Åtminstone kommer antropometriska parametrar också att analyseras varje månad (BMI, blodtryck, hjärtfrekvens, bukens omkrets).

   3.2. Statistisk analys

   Kvantitativa variabler kommer att presenteras med medelvärde och standardavvikelse, och kvalitativa variabler kommer att visas i frekvenser och procentsatser.

   Kolmogorov-Smirnov-testet kommer att användas för att jämföra passformens godhet med en normalfördelning av data från kvantitativa variabler. För kontrasten av bivariata hypoteser kommer Student t-testet att utföras för två medelvärden, medan för kvalitativa variabler kommer Chi-Square och Fishers exakta test att användas vid behov. På samma sätt kommer ANOVA för upprepade medel att användas för analys av tre eller flera medel. Å andra sidan kommer korrelationen mellan kvantitativa variabler att verifieras genom Pearsons koefficient r. Slutligen, om kriteriet normalitet eller homocedasticitet inte uppfylls, ska de icke-parametriska versionerna av ovanstående tester utföras.

   Logistiska regressioner kommer att genomföras för att bestämma vilka variabler som kan bestämma förbättringen av näringsmönstret och fysisk hälsa genom Food Frequency Questionnaire, samt blod- och avföringsanalytiska värden. På liknande sätt kommer denna analys att fastställas avseende den psykopatologiska statusen genom PSP- och PANSS-skalorna, som båda har ett diskreta kvantitativa och nominella resultatvärden, enligt fastställda gränsvärden och klinisk tolkning. Rå och justerade oddskvoter (OR) kommer att beräknas. Log-sannolikhet, goodness of fit-statistik, Cox och Snell R2, Nagelkerke R2 och Hosmer-Lemeshow-test bör användas för att bedöma den övergripande modellens passform. Exponentieringen kommer att användas för att beräkna betakoefficienterna.

   För alla statistiska analyser, en alfafelsannolikhet på mindre än 5 % (s

4. ARBETSPLAN

   Ett interventionsschema har upprättats, med en total varaktighet på 6 månader, som är uppdelat i tre block:

   4.1. Block 1

   Detta första block fokuserar på urvalet av målpopulationen enligt inklusionskriterier. Först genomförs en gruppsession för att presentera programmet och metodiken för studien. Under de första femton dagarna av studien kommer en fokusgrupp med yrkesverksamma att hållas för att nå enighet om interventionen. Därefter kommer lämpliga ändringar att göras för att förbättra och anpassa till kost- och näringsinterventionen.

   Följaktligen kommer rekryteringen och den initiala psykopatologiska och näringsmässiga bedömningen av deltagarna att utföras med hjälp av skalan för positiva och negativa syndrom (PANSS) och skalan för personlig och social funktion (PSP). För den näringsmässiga utvärderingen kommer den analytiska och antropometriska basalbestämningen av de deltagande patienterna att utföras, liksom utvärderingen av det vanliga kostmönstret genom en validerad FFQ och veckovis registrering av huvudrätter och mat som konsumeras. På liknande sätt krävs en uppskattning av tarmbakteriefloran med användning av avföringskultur.

   4.2. Block 2

   Det andra blocket inkluderar implementeringen av det 6-månaders individuella näringsutbildningsprogrammet (associerat med två månaders utbildningsförstärkning, enligt block 3). Den kommer att bestå av åtta sessioner, de första fyra är varannan vecka, följt av fyra en gång i månaden, till vilka fyra sessioner med pedagogisk förstärkning kommer att läggas till de 3 och 5 månadernas studier. Minsta varaktighet för varje session har fastställts för 30 minuter. Denna längd kan dock vara annorlunda, med tanke på deltagarnas egenskaper. Kontrollgruppen kommer att bestå av de deltagare som kommer att få standardiserade kostråd. I denna mening kommer utbildningsinnehållet i interventionsgruppen att baseras på allmänna principer för konventionella kostråd på ett intensifierat sätt, centrerat på inhämtande av specifik kunskap om:

   • - Underliggande mental patologi, livsstil och tillhörande komorbiditeter
   • - Omedelbara principer: Kolhydrater, lipider, proteiner, fibrer, vitaminer och mineraler; energibehov; förbrukningskrav.
   • - Vattenbehov.
   • - Livsmedel.
   • - Beskrivning och motivering av föreskriven prebiotisk och probiotisk kost.
   • - Kulinariska tekniker: bevarande av egenskaperna hos den prebiotiska och probiotiska kosten.
   • - Optimal distribution och utbyte av livsmedel med högt prebiotiska och probiotiska innehåll.
   • - Utfodring i speciella situationer.

   I både IG och CG kommer visuella stödresurser att användas under utvecklingen av de etablerade sessionerna.

   4.3. Block 3

   Slutligen, för att utvärdera effektiviteten av interventionen, kommer modifieringen i det näringsmässiga, det kardiometabola och det psykopatologiska området att bedömas. För att göra detta kommer forskare att utföra antropometrisk bestämning, klinisk utvärdering, prestanda för avföringskultur och studien av kostmönstret, som utredarna kommenterade ovan.

   Likaså i detta block kommer en pedagogisk förstärkning (både i IG och CG) av det som behandlades i Block 2 att erbjudas, tre och fem månader efter blockets början, var 15:e dag för IG och månadsvis för CG.

   När interventionen är avslutad kommer analysen av den insamlade informationen att utföras, vilket kulminerar i utvecklingen av den vetenskapliga produktionen och skrivandet av forskningsrapporten.

5. RESULTAT

   5.1.Förväntade resultat och utgångar

   För det första förväntas det att erhålla den nödvändiga informationen för att bestämma det optimala kostmönstret för de deltagare i studien, vilket gör det möjligt att utveckla en näringsintervention med högt prebiotiskt och probiotiskt innehåll, lämpligt för den studerade populationen.

   Likaså är syftet att säkerställa att alla deltagare förbättrar sin hälsostatus genom att anpassa matningsmönstret, utveckla efterlevnad av hälsosammare livsstilar anpassade till varje patients förutsättningar.

   Slutligen förväntas det visa att en adekvat dietmodulering med högt prebiotiskt och probiotiskt innehåll leder till en signifikant förbättring av deltagarnas näringsstatus och därmed kardiometabolismen, förmedlad av mikrobiota-tarm-hjärnan. axel. Vidare antas det nå en grad av bevis som gör det möjligt att etablera nutritionshantering som en effektiv terapeutisk intervention i psykopatologisk behandling av patienter med schizofrenispektrumstörningar, i någon av dess varianter.

6. ETISKA OCH JURIDISKA KONSEKVENSER

6.1. Risk-nytta analys

A priori, eftersom interventionen kommer att baseras på expertutlåtanden och grundad på en solid vetenskaplig grund, anses det inte att deltagarna i denna studie skulle kunna utsättas för någon risk eller obehag, förutom rutinmässig hälsoövervakning och kontroll. I denna mening bör det noteras att de flesta av de etablerade kontrollerna bestäms av icke-invasiva tester (validerade frågeformulär och skalor, antropometriska mätningar, avföringskultur, etc.), vilket minimerar det obehag som orsakas under utvecklingen av interventionen. Å andra sidan, som en invasiv åtgärd, bör de möjliga biverkningar som härrör från blodextraktion genom venpunktion lyftas fram. Sådana effekter etableras sällan, men skulle de uppstå, inklusive yrsel, smärta eller hematom, bland annat.

När det gäller nytta, oavsett om deltagarna tilldelas IG eller CG, kommer typen av intervention som utförs, oavsett om det är konventionell kostrådgivning eller ett utbildningsprogram med ett högt prebiotiskt och probiotiskt innehåll, att försöka modifiera livsstilen mot hälsosammare sådana, förmedlad av förbättringen av kostmönstret.

Dessutom, om det är uppenbart att deltagarna som tilldelats IG presenterar signifikanta resultat i näringsmässiga, kardiometaboliska och psykopatologiska termer, kommer en kostnadseffektiv lösning att ha hittats för hälsosystemet som gör det möjligt för personer med diagnosen schizofrena spektrumstörningar att ha tillgång till till livsstilsförbättringsplaner och bättre tolerabilitet för psykofarmakologisk behandling. Detta fynd skulle kunna lindra antalet psykiatriska konsultationer som krävs av behovet av dosjusteringar och/eller associerade fysiska hälsoproblem. På detta sätt kommer en lösning att erbjudas på problemen med tillgänglighet (geografisk, ekonomisk, etc.), nivå av dysfunktionalitet och morbimortalitet, med hög förekomst i denna psykiatriska population.

6.2. Etiska principer

Studien kommer att genomföras med respekt för de grundläggande principer som fastställts i Helsingforsdeklarationen (1964), Europarådets konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin (1997), Unescos allmänna förklaring om det mänskliga genomet och mänskliga rättigheter (1997). Forskning kommer också att följa de krav som fastställts av spansk lagstiftning (organisk lag 3/2018 av 5 december om skydd av personuppgifter och garanti för digitala rättigheter och lag 41/2002 av 14 november), som är den grundläggande lagen som reglerar patientens autonomi och rättigheter och skyldigheter inom området för klinisk information och dokumentation. All information som analyserats av huvudutredaren i denna studie är föremål för tystnadsplikt.

I vilket fall som helst kommer varje deltagare att tilldelas en kod som ett register, där all relativ data kommer att mekaniseras på ett anonymt sätt, vilket avgränsar tillgången till databasen endast till den personal som är kopplad till utvecklingen av studien, tidigare godkännande av utredare som ansvarar för det.

6.3. Informerat samtycke Data kommer endast att samlas in från de försökspersoner som tidigare har undertecknat formuläret för informerat samtycke, som ingår i informationsbladet för patienten/juristen (BILAGA: Bilaga I och II), som ingår i presentationen av forskningsprojektet.