Účinnost prebiotické a probiotické modulace stravy u schizofrenních poruch

1. ÚVOD

   1.1. Teoretický rámec

   Schizofrenie je chronické duševní onemocnění charakterizované významnou klinickou heterogenitou a dlouhým vývojem v čase, který je určován obdobími psychotické exacerbace a fázemi stabilizace. Sémiologie této nozologické entity je založena na pozitivních a negativních symptomech, s proměnlivou úrovní dysfunkce a klinickým obrazem a má zásadní dopad na kvalitu života pacienta. Obdobně v okolí schizofrenního spektra vyniká existence souvisejícího neurokognitivního postižení, převažujícího poruchy sociálního a pracovního fungování, jakož i značný stupeň dezorganizace.

   Mnoho teorií se pokusilo objasnit původ schizofrenie, kde je složitost její etiopatogeneze určujícím faktorem pro stanovení vhodného, ​​specifického a účinného terapeutického přístupu. Navzdory četným definovaným etiologickým premisám je však dopaminergní hypotéza považována za konečnou společnou cestu všech z nich, konvergující četné asociované patogenní mechanismy, kde vystupují systémový zánět nízkého stupně a oxidační stres.

   Tradiční terapeutický přístup nepochybně vnímal roli výživy jako vedlejší intervence v psychiatrii, zejména u psychotických poruch, jako je schizofrenie. Pokroky dosažené v posledním desetiletí, zejména spojené s rozvojem holobiontské teorie a evolucí metagenomiky, stejně jako přítomnost nových stravovacích vzorců nízké nutriční kvality v různých západních společnostech, však významně přispěly ke globálnímu porozumění. o úloze výživových vzorců na fungování centrálního nervového systému (CNS), jakož i na možné mechanismy či etiologické dráhy psychiatrických poruch.

   V tomto ohledu je třeba vyzdvihnout roli střevní mikroflóry (IM) a intimní vztah, který má na četné funkce těla, jako je vývoj a zrání CNS, výživa, imunitní odpověď nebo systémový zánět. Tento účinek se provádí prostřednictvím různých zavedených komunikačních cest: vagový nerv (primární), střevní hormony, cytokiny, exozomy a mikroRNA. Existence možných modifikací koncentrace této bioty (s uvažováním průměrných koncentrací kolem 10^13 CFU/g) tedy může vyvolat homeostatické změny nebo zhoršit patogenní stavy, což je skutečnost běžně nazývaná dysbióza. Tato koncentrace mikroflóry je zásadně určena mimo jiné stravovacími návyky, genetickými faktory, iatrogenní antibioterapií, typem kojení (mateřské nebo umělé), věkem, cvičením a neustálým stresem.

   V důsledku těchto objevů se objevuje koncept „osy mikrobiota-střevo-mozek“. Tento termín se týká obousměrné komunikační dráhy vytvořené mezi CNS, gastrointestinálním traktem a IM, zprostředkované mikrobiálními metabolity dietních produktů, jako je dietní vláknina, tryptofan nebo arginin, a také endokrinními a neuronovými mechanismy. Úzký vztah mezi IM a CNS spočívá v produkci velkého množství neurotransmiterů nezbytných pro normální fungování neuronů, jako je mimo jiné serotonin, GABA, dopamin nebo noradrenalin. Podobně IM vykonává základní trofické, metabolické a ochranné funkce, které jsou určujícím faktorem normální neuropsychiatrické funkce.

   Podle teorie systémového zánětu nízkého stupně, když se u symbionta MI objeví dysbióza, generuje kaskádu prozánětlivých látek, jako je lipopolysacharid (LPS), bakteriální endotoxin, schopný modifikovat oba integritu a permeabilitu enterocytů. Tato změna spouští uvolňování prozánětlivých cytokinů (faktor nekrózy nádorů ἀ [TNF-ἀ] nebo interleukiny typu 6 nebo 1ß [IL-6, IL-1ß], oba schopné změnit integritu střevní tkáně), což má za následek synergie mezi zánětem, zvýšený oxidační stres a nerovnováha energetické homeostázy. Tato kaskáda reakcí způsobuje zvýšení neurodegenerace a excitotoxicity, zprostředkované vagusovým nervem. Bylo tedy prokázáno, že aktivace stavu nízkého zánětu souvisí s horší prognózou schizofrenie týkající se pozitivních a negativních symptomů, kognitivní výkonnosti a ztráty objemu mozku. Podobně byly popsány alterace specifických prozánětlivých cytokinů nebo stavových markerů, zejména u psychotických relapsů nebo prodromálních fází (mimo jiné IL-6, TGF-ß), a také pokles jejich koncentrace po zavedení antipsychotické léčby s následným klinickým zlepšením.

   1.2. Odůvodnění

   Stávající vědecká produkce ukazuje vysokou míru invalidity a morbimortality u lidí trpících nějakou psychiatrickou poruchou týkající se zbytku běžné klinické populace, zejména u pacientů s těžkou a dlouhodobou duševní poruchou (LTMD), což zdůrazňuje dysfunkce psychotických a afektivní spektrum: schizofrenie a bipolární porucha (respektive). Tato morbidita a mortalita u psychiatrické populace je až o 20 % vyšší a kvantitativně představuje průměrně 25 ztracených let života. Kromě toho mají pacienti s LTMD očekávanou délku života méně než 20 % (57 let u mužů a 65 let u žen). Odhaduje se, že relativní riziko (RR) tohoto onemocnění je o 2,41 vyšší pro úmrtnost z jakýchkoli příčin, které se skládají především z kardiovaskulárních, infekčních, respiračních a endokrinních onemocnění (60 % předčasných úmrtí v této klinické populaci). Také hlavní zjištěné příčiny úmrtnosti jsou úzce spojeny s rozvojem metabolického syndromu (MS), nazývaného také syndrom inzulínové rezistence. RS je považována za určující faktor fyzického zdraví pacienta, ztrojnásobuje výskyt kardio-metabolických onemocnění.

   Hlavními etiopatogenními determinanty této skutečnosti jsou faktory vlastní nemoci samotné, dále genetické faktory, odolnost vůči adekvátní péči z hlediska fyzického zdraví a životní styl těchto pacientů (na hony vzdálený těm, kteří jsou považováni za zdravé).

   Přes rozsah a závažnost problému nehrají intervence zaměřené na úpravu životního stylu v terapii zásadní roli a nejsou součástí obvyklé klinické praxe u psychiatrické populace. Tuto skutečnost lze vysvětlit nedostatečným pochopením mnoha mechanismů a etiologických faktorů podílejících se na neurogenezi schizofrenie a vede k multidisciplinárnímu přístupu, ale v podstatě psychofarmakologickému a psychoterapeutickému. Je proto životně důležité zabývat se modifikovatelnými faktory, jako jsou dietní vzorce, které se ukázaly jako účinná terapeutická intervence ke zlepšení psychopatologické dysfunkce i fyzického zdraví subjektů a lze je považovat za doplněk ke konvenčnímu terapeutickému přístupu.

   V tomto smyslu některé dietní intervence prováděné za účelem modulace střevní mikroflóry u psychotických poruch pomocí takzvaných „psychobiotik“. Tento termín označuje soubor látek, které zahrnují probiotika a/nebo prebiotika a jejichž podávání způsobuje zdravotní přínosy u psychiatrických pacientů. Mezi probiotika patří mikroorganismy střevní bioty, které jsou v přiměřeném množství prospěšné pro hostitele (mimo jiné zvýrazněny rody Lactobacillus a Bifidobacterium). Na druhé straně prebiotika jsou nestravitelná dietní vláknina (hlavně fruktooligosacharidy a oligosacharidy, inulin nebo pektiny), což jsou látky, které podporují optimální růst a vývoj probiotik v gastrointestinálním traktu, snižují patogenní mikroflóru, produkcí krátkého řetězce mastné kyseliny (SCFA).

   Za zmínku stojí rostoucí úsilí zdůrazňovat roli, kterou hrají prebiotika a/nebo probiotika v ose mikrobiota-střevo-mozek, což je v současnosti relevantní předmět studia. V tomto ohledu může být adekvátní dietní plánování u psychiatrických pacientů s psychopatologickou dysfunkcí a s rizikem iatrogenního metabolického syndromu považováno za terapii volby u těchto subjektů, zlepšující změněné klinické vzorce a potíže s vitální a funkční výkonností pacienta. Obdobně lze adekvátní nutriční management využít jako doplněk k antipsychotické farmakoterapii a kardiometabolickému přístupu, snížit počet homeostatických léků nebo je dokonce nahradit v případech intolerance u cílové populace.

   Stručně řečeno, budoucnost rozvoje duševního zdraví je dána potřebou multimodálního přístupu, kde nutriční faktory představují základní kámen pro dosažení optimálních výsledků v oblasti zdraví, úrovně funkčnosti a tím i kvality života pacientů. Podobně má modulace stravy přidanou hodnotu ve zlepšení nemocnosti a úmrtnosti spojené se schizofrenií s optimálními úrovněmi z hlediska nákladové efektivity, lepšími než ty, které ukazují v současnosti používané přístupy.

2. VÝZKUMNÁ OTÁZKA A CÍLE

   Mohla by modulace dietního vzorce prostřednictvím optimálního začlenění prebiotik a probiotik zlepšit nutriční a kardio-metabolický stav pacientů s diagnostikovanými poruchami schizofrenního spektra a také zlepšit jejich klinický dopad z psychopatologického hlediska?

   2.1. Zkoumejte hypotézy nebo předpoklady

   Integrace nestravitelné dietní vlákniny a fermentovaných mléčných výrobků do konvenčního stravovacího režimu psychiatrické populace s diagnostikovanou schizofrenií (v jakékoli její variantě) může zlepšit nutriční stav a následně i úroveň fyzického zdraví těchto pacientů. Podobně by tento obsah prebiotik a probiotik umožnil zlepšení psychopatologického stavu v těch klinických oblastech změněných základní duševní poruchou.

   2.2. Cíle

   2.2.1. Hlavní cíl

   - Stanovení nutriční a kardiometabolické účinnosti prebiotické a probiotické dietní intervence u pacientů s poruchami schizofrenního spektra

   2.2.2. Specifické cíle

   • Stanovit základní nutriční stav cílové populace.
   • Identifikovat obvyklé stravovací návyky u této populace, objasnit nutriční hodnotu konzumovaných hlavních jídel a také jejich souvislost s fyzickým zdravotním stavem jednotlivců.
   • Znát existující vědecké důkazy týkající se konstrukce determinantů (explicitních i implicitních), které ovlivňují osu mikrobiota-střevo-mozek.
   • Zhodnotit psychopatologický dopad začlenění prebiotik a probiotik do habituálního dietecko-nutričního vzorce u pacientů s diagnózou schizofrenie.
   • Vyhodnotit kardio-metabolický dopad standardizovaného dietního plánování s vysokým obsahem prebiotik a probiotik, přizpůsobeného přirozeným charakteristikám psychiatrické populace.
   • Vyvinout a ověřit program, který umožňuje odhalit oblasti zlepšení, stanovit strategie hodnocení a vhodný akční plán v oblasti duševního zdraví, který umožňuje adekvátní dietní péči pomocí psychobiotik.

3. MATERIÁLY A METODY

   3.1. Studovat design

   Dvouramenná, dvojitě zaslepená, randomizovaná ve vyvážených blocích klinická studie po dobu šesti měsíců intervence bude provedena u psychiatrických pacientů s diagnostikovanými poruchami schizofrenního spektra (bez rozlišení podle typu) -n=50-. Kontrolní skupinu budou tvořit ti účastníci, kteří obdrží konvenční dietní poradenství (n=25) individuálně. V intervenční skupině (n=25) bude toto doporučení stanoveno individuálně prostřednictvím intenzivního nutričního poradenství nabízejícího potravinový vzorec s vysokým obsahem prebiotik a probiotik. V obou intervenčních skupinách bude během sezení využíván edukační materiál vizuální podpory. Dietní intervence bude navržena a kontrolována kvalifikovaným personálem s uznávanými kompetencemi pro tento typ intervence (sestry a dietologové) a bude dohodnuta prostřednictvím sériových rozhovorů a ohniskových skupin. V tomto smyslu budou tyto fokusní skupiny aplikovány ke zlepšení zavedené dieteticko-nutriční intervence, zaručující její správné přizpůsobení podle sledované populace.

   Studie bude zahájena skupinovým sezením pro prezentaci výzkumného projektu ve zdravotním středisku a/nebo konzultací psychiatrické služby. Během vývoje studie budou shromažďována data o psychopatologickém stavu (škála pozitivního a negativního syndromu -PANSS- a stupnice osobních a sociálních funkcí -škály PSP-) a krevní testy (hemogram, lipidový profil atd.). Opatření budou přijata na začátku (bazální), ve třech a šesti měsících. Odhad střevní mikroflóry a obvyklý nutriční vzorec budou také hodnoceny na začátku a po šesti měsících pomocí testu stolice a validovaného dotazníku Food Frequency Questionnaire (FFQ). Pro hodnocení míry dodržování vyplní účastníci IG konkrétní týdenní záznam hlavních jídel/konzumovaných potravin. Alespoň měsíčně budou analyzovány antropometrické parametry (BMI, krevní tlak, srdeční frekvence, obvod břicha).

   3.2. Statistická analýza

   Kvantitativní proměnné budou uvedeny s průměrem a směrodatnou odchylkou a kvalitativní proměnné budou uvedeny v četnosti a procentech.

   Kolmogorov-Smirnovův test bude použit k porovnání dobré shody s normálním rozdělením dat z kvantitativních proměnných. Pro kontrast bivariačních hypotéz bude proveden Studentův t-test pro dva průměry, zatímco pro kvalitativní proměnné bude v případě potřeby použit Chí-kvadrát a Fisherův exaktní test. Podobně pro analýzu tří nebo více prostředků se použije ANOVA opakovaných prostředků. Na druhou stranu korelace mezi kvantitativními proměnnými bude ověřena pomocí Pearsonova koeficientu r. A konečně, pokud není splněno kritérium normality nebo homocedasticity, provedou se neparametrické verze výše uvedených testů.

   Budou provedeny logistické regrese, aby se určilo, které proměnné mohou určovat zlepšení nutričního vzorce a fyzického zdraví pomocí dotazníku o frekvenci potravin, stejně jako analytické hodnoty krve a stolice. Podobně bude tato analýza stanovena ohledně psychopatologického stavu pomocí škál PSP a PANSS, které mají obě diskrétní kvantitativní a nominální výsledné hodnoty podle stanovených hraničních bodů a klinické interpretace. Budou vypočítány hrubé a upravené poměry šancí (OR). K posouzení celkové shody modelu by se měla použít logaritmická pravděpodobnost, statistika dobré shody, Cox a Snell R2, Nagelkerke R2 a Hosmer-Lemeshowovy testy. Umocnění bude použito pro výpočet koeficientů beta.

   U všech statistických analýz je pravděpodobnost chyby alfa menší než 5 % (str

4. PRACOVNÍ PLÁN

   Byl stanoven harmonogram intervencí s celkovou délkou trvání 6 měsíců, který je rozdělen do tří bloků:

   4.1. Blok 1

   Tento první blok se zaměřuje na výběr cílové populace podle inkluzních kritérií. Nejprve proběhne skupinová schůzka k představení programu a metodologie studie. Během prvních patnácti dnů studie se bude konat fokusní skupina s odborníky, aby bylo dosaženo konsensu ohledně intervence. Následně budou provedeny příslušné úpravy pro zlepšení a přizpůsobení dietnímu a nutričnímu zásahu.

   Následně bude proveden nábor a počáteční psychopatologické a nutriční posouzení účastníků pomocí škály pozitivních a negativních syndromů (PANSS) a škály osobního a sociálního fungování (PSP). Pro nutriční hodnocení bude provedeno analytické a antropometrické bazální stanovení zúčastněných pacientů, stejně jako vyhodnocení obvyklého stravovacího režimu prostřednictvím validovaného FFQ a týdenního záznamu hlavních jídel a konzumovaných potravin. Podobně je vyžadován odhad střevní bakteriální flóry pomocí kultury stolice.

   4.2. Blok 2

   Druhý blok zahrnuje realizaci 6měsíčního individuálního výživového vzdělávacího programu (spojeného s dvouměsíčním posilováním vzdělávání podle bloku 3). Bude sestávat z osmi sezení, z nichž první čtyři budou dvoutýdenní, následovat budou čtyři měsíční, k nimž se ke 3 a 5 měsícům studia přidají čtyři sezení pro posílení vzdělávání. Minimální délka každé relace byla stanovena na 30 minut. Tato délka však může být odlišná s ohledem na charakteristiky účastníků. Kontrolní skupinu budou tvořit ti účastníci, kteří obdrží standardizované stravovací poradenství. V tomto smyslu bude obsah vzdělávání v intervenční skupině intenzivněji založen na obecných principech konvenčního dietního poradenství, zaměřeného na získání konkrétních znalostí o:

   • - Základní duševní patologie, životní styl a související komorbidity
   • - Bezprostřední principy: Sacharidy, lipidy, bílkoviny, vláknina, vitamíny a minerály; energetické potřeby; požadavky na spotřebu.
   • - Požadavky na vodu.
   • - Potraviny.
   • - Popis a zdůvodnění předepsané prebiotické a probiotické diety.
   • - Kulinářské techniky: zachování vlastností prebiotické a probiotické stravy.
   • - Optimální distribuce a výměna potravin s vysokým obsahem prebiotik a probiotik.
   • - Krmení v konkrétních situacích.

   Jak v IG, tak v CG budou během vývoje zavedených relací použity prostředky vizuální podpory.

   4.3. Blok 3

   Nakonec bude pro hodnocení účinnosti intervence posouzena modifikace v nutriční, kardio-metabolické a psychopatologické oblasti. Za tímto účelem budou výzkumníci provádět antropometrické stanovení, klinické hodnocení, kultivaci stolice a studium dietního vzorce, jak uvedli výzkumníci výše.

   Stejně tak v tomto bloku bude nabídnuto edukační posílení (jak v IG, tak v CG) toho, co bylo ošetřeno v bloku 2, tři a pět měsíců po začátku bloku, každých 15 dní pro IG a měsíčně pro CG.

   Po ukončení intervence bude provedena analýza shromážděných dat, která vyvrcholí rozvojem vědecké produkce a sepsáním výzkumné zprávy.

5. VÝSLEDEK

   5.1.Očekávané výsledky a výstupy

   Za prvé se očekává získání nezbytných informací pro stanovení optimálního stravovacího režimu pro účastníky studie, což umožní vývoj nutriční intervence s vysokým obsahem prebiotik a probiotik, vhodné pro studovanou populaci.

   Stejně tak je cílem zajistit, aby si všichni účastníci zlepšili svůj zdravotní stav prostřednictvím přizpůsobení způsobu stravování, rozvojem dodržování zdravějšího životního stylu přizpůsobeného podmínkám každého pacienta.

   Nakonec se očekává, že prokáže, že adekvátní modulace stravy s vysokým obsahem prebiotik a probiotik vede k významnému zlepšení nutričního stavu, a tedy i kardiometabolického stavu účastníků, zprostředkovaného mikrobiotou, střevem a mozkem. osa. Dále se předpokládá, že dosáhne takového stupně důkazů, který umožní zavést nutriční management jako účinnou terapeutickou intervenci v psychopatologické léčbě pacientů s poruchami schizofrenního spektra, a to v jakékoli z jeho variant.

6. ETICKÉ A PRÁVNÍ DŮSLEDKY

6.1. Analýza rizika a přínosu

A priori, protože intervence bude založena na odborném posudku a na solidním vědeckém základě, se nepředpokládá, že by účastníci této studie mohli být vystaveni jakémukoli riziku nebo nepohodlí, s výjimkou rutinního sledování a kontroly zdraví. V tomto smyslu je třeba poznamenat, že většina zavedených kontrol je určena neinvazivními testy (validované dotazníky a škály, antropometrická měření, kultivace stolice atd.), které minimalizují diskomfort způsobený během vývoje intervence. Na druhou stranu by jako invazivní opatření měly být zdůrazněny možné vedlejší účinky odvozené z extrakce krve žilní punkcí. Takové účinky se objevují zřídka, ale pokud by se objevily, mimo jiné včetně závratí, bolesti nebo hematomů.

Pokud jde o přínos, bez ohledu na to, zda jsou účastníci zařazeni do IG nebo CG, typ provedené intervence, ať už se jedná o konvenční dietní poradenství nebo vzdělávací program s vysokým obsahem prebiotik a probiotik, bude usilovat o úpravu životního stylu směrem ke zdravějšímu ty, zprostředkované zlepšením stravovacího režimu.

Kromě toho, pokud je zřejmé, že účastníci zařazení do IG vykazují významné výsledky z nutričního, kardio-metabolického a psychopatologického hlediska, bylo nalezeno nákladově efektivní řešení pro zdravotní systém, které lidem s diagnostikovanou poruchou schizofrenního spektra umožní přístup k plánům na zlepšení životního stylu a lepší snášenlivosti psychofarmakologické léčby. Toto zjištění by mohlo zmírnit počet psychiatrických konzultací vyžadovaných potřebou úpravy dávkování a/nebo souvisejícími fyzickými zdravotními problémy. Tímto způsobem bude nabídnuto řešení problémů dostupnosti (geografické, ekonomické atd.), úrovně dysfunkčnosti a morbimortality, vysokého výskytu v této psychiatrické populaci.

6.2. Etické zásady

Studie bude provedena v souladu se základními principy stanovenými v Helsinské deklaraci (1964), Úmluvě Rady Evropy o lidských právech a biomedicíně (1997), Všeobecné deklaraci UNESCO o lidském genomu a lidských právech (1997). Výzkumy se budou také řídit požadavky stanovenými španělskou legislativou (organický zákon 3/2018 ze dne 5. prosince o ochraně osobních údajů a záruce digitálních práv a zákon 41/2002 ze dne 14. listopadu), což je základní zákon upravující autonomii pacientů a práva a povinnosti v oblasti klinických informací a dokumentace. Veškeré informace analyzované hlavním řešitelem této studie podléhají zachování služebního tajemství.

V každém případě bude každému účastníkovi přidělen kód jako registr, kde budou veškerá relativní data zmechanizována anonymním způsobem, omezující přístup do databáze pouze pracovníkům spojeným s vývojem studie, předchozí autorizaci vyšetřovatel, který to má na starosti.

6.3. Informovaný souhlas Údaje budou shromažďovány pouze od těch subjektů, které dříve podepsaly formulář informovaného souhlasu, který je součástí Informačního listu pacienta/zákonného zástupce (PŘÍLOHY: Příloha I a II), který je součástí prezentace výzkumného projektu.