Eficacia de la modulación dietética prebiótica y probiótica en los trastornos esquizofrénicos

1. INTRODUCCIÓN

   1.1. Marco teórico

   La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica caracterizada por una importante heterogeneidad clínica y una larga evolución en el tiempo, determinada por periodos de exacerbación psicótica y fases de estabilización. La semiología de esta entidad nosológica se establece en síntomas positivos y negativos, con niveles variables de disfunción y presentación clínica, y con un impacto esencial en la calidad de vida del paciente. Asimismo, en torno al espectro esquizofrénico, destaca la existencia del deterioro neurocognitivo asociado, prevaleciendo los trastornos del funcionamiento social y laboral, así como un importante grado de desorganización.

   Numerosas teorías han intentado dilucidar el origen de la esquizofrenia, donde la complejidad de su etiopatogenia es un factor determinante para establecer un abordaje terapéutico adecuado, específico y eficaz. Sin embargo, a pesar de numerosas premisas etiológicas definidas, la hipótesis dopaminérgica se considera la vía final común de todas ellas, confluyendo numerosos mecanismos patogénicos asociados, entre los que destacan la inflamación sistémica de bajo grado y el estrés oxidativo.

   Sin duda, el enfoque terapéutico tradicional ha percibido el papel de la nutrición como una intervención menor en psiquiatría, especialmente en trastornos psicóticos como la esquizofrenia. Sin embargo, los avances establecidos en la última década, asociados principalmente al desarrollo de la teoría del holobionte y la evolución de la metagenómica, así como la presencia de nuevos patrones dietéticos de baja calidad nutricional en diferentes sociedades occidentales, han contribuido significativamente al conocimiento global. del papel de los patrones nutricionales sobre el funcionamiento del Sistema Nervioso Central (SNC), así como sobre los posibles mecanismos o vías etiológicas de los trastornos psiquiátricos.

   En este sentido, es necesario destacar el papel de la microbiota intestinal (MI) y la íntima relación que ejerce sobre numerosas funciones del organismo, como el desarrollo y maduración del SNC, la nutrición, la respuesta inmune o la inflamación sistémica. Este efecto se lleva a cabo a través de varias vías de comunicación establecidas: nervio vago (primario), hormonas intestinales, citocinas, exosomas y microARN. Así, la existencia de posibles modificaciones en la concentración de esta biota (considerando concentraciones medias en torno a 10^13 UFC/g), puede desencadenar alteraciones homeostáticas o agravar condiciones patogénicas, hecho comúnmente denominado disbiosis. Esta concentración de microbiota está determinada fundamentalmente por patrones dietéticos, factores genéticos, antibioterapia iatrogénica, tipo de lactancia (materna o fórmula), edad, ejercicio y estrés continuo, entre otros.

   Como consecuencia de estos descubrimientos surge el concepto de “Eje Microbiota-Intestino-Cerebro”. Este término se refiere a la vía de comunicación bidireccional que se establece entre el SNC, el tracto gastrointestinal y el MI, mediada por los metabolitos microbianos de los productos dietéticos como la fibra dietética, el triptófano o la arginina, así como por mecanismos endocrinos y neuronales. La estrecha relación que se establece entre el MI y el SNC radica en la producción de multitud de neurotransmisores imprescindibles para el normal funcionamiento neuronal, como la serotonina, el GABA, la dopamina o la noradrenalina, entre otros. Del mismo modo, el MI ejerce funciones tróficas, metabólicas y protectoras esenciales, que son un factor determinante en la función neuropsiquiátrica normal.

   Así, según la teoría de la inflamación sistémica de bajo grado, cuando se produce un estado de disbiosis en el simbionte MI, se genera una cascada de agentes proinflamatorios, como el lipopolisacárido (LPS), una endotoxina bacteriana, capaz de modificar tanto la la integridad y la permeabilidad de los enterocitos. Esta alteración desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral ἀ [TNF-ἀ] o interleucinas tipo 6 o 1ß [IL-6, IL-1ß], ambas capaces de alterar la integridad del tejido intestinal), originándose sinergias entre inflamación, aumento del estrés oxidativo y desequilibrio de la homeostasis energética. Esta cascada de reacciones provoca un aumento de la neurodegeneración y excitotoxicidad, mediada por el nervio vago. Así, se ha demostrado que la activación de un estado de baja inflamación se relaciona con un peor pronóstico de la esquizofrenia en cuanto a síntomas positivos y negativos, rendimiento cognitivo y pérdida de volumen cerebral. Asimismo, se han descrito alteraciones en citoquinas proinflamatorias específicas o marcadores de estado, especialmente en recaídas psicóticas o fases prodrómicas (IL-6, TGF-ß, entre otros), así como disminución de su concentración tras la instauración de tratamiento antipsicótico , con la consiguiente mejoría clínica.

   1.2. Justificación

   La producción científica existente muestra una elevada tasa de discapacidad y morbimortalidad en las personas que padecen algún trastorno psiquiátrico respecto al resto de la población clínica general, especialmente en aquellos pacientes con un trastorno mental grave y de larga duración (TLMD), destacando disfunciones del sistema psicótico y espectro afectivo: esquizofrenia y trastorno bipolar (respectivamente). Esta tasa de morbimortalidad en la población psiquiátrica es hasta un 20% superior y, cuantitativamente, representa una media de 25 años de vida perdidos. Además, los pacientes con LTMD tienen una esperanza de vida inferior al 20% (57 años en hombres y 65 años en mujeres). Se estima que el riesgo relativo (RR) de esta enfermedad es 2,41 veces mayor para la mortalidad por cualquier causa, siendo estas principalmente enfermedades cardiovasculares, infecciosas, respiratorias y endocrinas (60% de muertes prematuras en esta población clínica). Asimismo, las principales causas establecidas de mortalidad están íntimamente ligadas al desarrollo del Síndrome Metabólico (SM), también llamado síndrome de resistencia a la insulina. El SM es considerado un factor determinante en la salud física del paciente, triplicando la incidencia de enfermedades cardio-metabólicas.

   Los principales determinantes etiopatogénicos de este hecho son los factores inherentes a la propia enfermedad, así como los factores genéticos, la resistencia a unos cuidados adecuados en cuanto a la salud física y los estilos de vida seguidos por estos pacientes (muy alejados de los considerados saludables).

   A pesar de la magnitud y gravedad del problema, las intervenciones dirigidas a modificar los estilos de vida no juegan un papel esencial en la terapia y no forman parte de la práctica clínica habitual con la población psiquiátrica. Este hecho podría explicarse por la falta de comprensión de los múltiples mecanismos y factores etiológicos implicados en la neurogénesis de la esquizofrenia, y conduce a un abordaje multidisciplinar, pero esencialmente psicofarmacológico y psicoterapéutico. Es, por tanto, vital abordar factores modificables como los patrones dietéticos, que han demostrado ser una intervención terapéutica eficaz para mejorar tanto la disfunción psicopatológica como la salud física de los sujetos y pueden considerarse como un complemento al abordaje terapéutico convencional.

   En este sentido, se realizan algunas intervenciones dietéticas para modular la microbiota intestinal en los trastornos psicóticos mediante el uso de los denominados “psicobióticos”. Este término hace referencia al conjunto de sustancias que incluyen probióticos y/o prebióticos y cuya administración provoca beneficios para la salud en pacientes psiquiátricos. Los probióticos incluyen microorganismos de la biota intestinal, los cuales, suministrados en cantidades adecuadas, ofrecen un beneficio para el huésped (destacando los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium, entre otros). Por otro lado, los prebióticos son fibras dietéticas no digeribles (principalmente fructooligosacáridos y oligosacáridos, inulina o pectinas), que son sustancias que favorecen el crecimiento y desarrollo óptimo de los probióticos en el tracto gastrointestinal, reduciendo la microbiota patógena, mediante la producción de cadenas cortas. ácidos grasos (SCFA).

   Cabe destacar el creciente esfuerzo por destacar el papel que juegan los prebióticos y/o probióticos en el eje microbiota-intestino-cerebro, que en la actualidad es un objeto de estudio relevante. En este sentido, una adecuada planificación dietética en pacientes psiquiátricos con disfunción psicopatológica y con riesgo de síndrome metabólico iatrogénico, podría considerarse como una terapia de elección en estos sujetos, mejorando los patrones clínicos alterados y las dificultades en el desempeño vital y funcional del paciente. Del mismo modo, un manejo nutricional adecuado podría utilizarse como complemento de la farmacoterapia antipsicótica y el abordaje cardiometabólico, reduciendo el número de fármacos homeostáticos o incluso sustituyéndolos en casos de intolerancia en la población diana.

   En definitiva, el futuro del desarrollo de la Salud Mental está determinado por la necesidad de un abordaje multimodal, donde los factores nutricionales representen la piedra angular para conseguir resultados óptimos en salud, nivel de funcionalidad y, por tanto, calidad de vida de los pacientes. Asimismo, la modulación dietética tiene el valor añadido de mejorar la morbimortalidad asociada a la esquizofrenia, con niveles óptimos en términos de coste-efectividad, mejores que los que muestran los enfoques utilizados actualmente.

2. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN Y OBJETIVOS

   ¿La modulación del patrón dietético mediante la incorporación óptima de prebióticos y probióticos podría mejorar el estado nutricional y cardiometabólico de los pacientes diagnosticados de trastornos del espectro esquizofrénico, así como mejorar su impacto clínico en términos psicopatológicos?

   2.1. Investigación de hipótesis o supuestos

   La integración de fibra dietética no digerible y lácteos fermentados en el patrón alimentario convencional de la población psiquiátrica diagnosticada de esquizofrenia (en cualquiera de sus variantes), puede mejorar el estado nutricional y, en consecuencia, el nivel de salud física de estos pacientes. Asimismo, este contenido de prebióticos y probióticos permitiría mejorar el estado psicopatológico en aquellas áreas clínicas alteradas por el trastorno mental de base.

   2.2. Objetivos

   2.2.1. Objetivo principal

   - Determinación de la eficacia nutricional y cardiometabólica de una intervención dietética prebiótica y probiótica en pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico

   2.2.2. Objetivos específicos

   • Determinar el estado nutricional basal de la población objetivo.
   • Identificar los patrones alimentarios habituales en esta población, esclareciendo el valor nutricional de los principales platos consumidos, así como su vinculación con el estado de salud física de los individuos.
   • Conocer la evidencia científica existente respecto a la construcción de determinantes (explícitos e implícitos) que influyen en el eje microbiota-intestino-cerebro.
   • Evaluar el impacto psicopatológico de la incorporación de prebióticos y probióticos en el patrón dietético-nutricional habitual en pacientes diagnosticados del espectro de la esquizofrenia.
   • Evaluar el impacto cardiometabólico de una planificación dietética estandarizada con alto contenido en prebióticos y probióticos, adaptada a las características propias de la población psiquiátrica.
   • Desarrollar y validar un programa que permita detectar áreas de mejora, establecer estrategias de evaluación y un adecuado plan de actuación en Salud Mental, que permita una adecuada atención dietética mediante el uso de psicobióticos.

3. MATERIAL Y MÉTODOS

   3.1. Diseño del estudio

   Se llevará a cabo un ensayo clínico de dos brazos, doble ciego, aleatorizado en bloques balanceados de seis meses de intervención, en pacientes psiquiátricos diagnosticados de trastornos del espectro esquizofrénico (sin distinción por tipo) -n=50-. El grupo control estará formado por aquellos participantes que recibirán asesoramiento dietético convencional (n=25) de forma individual. En el grupo de intervención (n=25), este consejo se establecerá de forma individual mediante una orientación nutricional intensiva ofreciendo un patrón alimentario con un alto contenido en prebióticos y probióticos. En ambos grupos de intervención se utilizará material didáctico de apoyo visual durante las sesiones. La intervención dietética será diseñada y supervisada por personal cualificado y con competencias reconocidas para este tipo de intervención (enfermeras y dietistas) y será consensuada mediante entrevistas seriadas y grupos focales. En este sentido, estos grupos focales se aplicarán para mejorar la intervención dietético-nutricional establecida, garantizando su correcta adecuación, según la población de estudio.

   El estudio comenzará con una sesión grupal para la presentación del proyecto de investigación en la consulta del centro de salud y/o servicio de psiquiatría. Durante el desarrollo del estudio se recogerán datos sobre el estado psicopatológico (escala Síndrome Positivo y Negativo -PANSS- y Escala de Funcionamiento Personal y Social -PSP-), y análisis de sangre (hemograma, perfil lipídico, etc.). Se tomarán medidas al inicio (basal), a los tres ya los seis meses. También se evaluará la estimación de la microbiota intestinal y el patrón nutricional habitual al inicio ya los seis meses, mediante un test de heces y un Cuestionario de Frecuencia de Alimentos (FFQ) validado, respectivamente. Para evaluar el grado de adherencia, los participantes en el GI rellenarán un registro semanal específico de los principales platos/alimentos consumidos. Como mínimo, también se analizarán mensualmente parámetros antropométricos (IMC, tensión arterial, frecuencia cardiaca, perímetro abdominal).

   3.2. análisis estadístico

   Las variables cuantitativas se presentarán con media y desviación estándar, y las variables cualitativas se mostrarán en frecuencias y porcentajes.

   Se utilizará la prueba de Kolmogorov-Smirnov para comparar la bondad de ajuste con una distribución normal de datos de variables cuantitativas. Para el contraste de hipótesis bivariadas se realizará la prueba de la t de Student para dos medias, mientras que para las variables cualitativas se utilizará la prueba de Chi-Cuadrado y exacta de Fisher, cuando sea necesario. Asimismo, para el análisis de tres o más medias se utilizará el ANOVA de medias repetidas. Por otro lado, la correlación entre variables cuantitativas se comprobará mediante el coeficiente r de Pearson. Finalmente, si no se cumple el criterio de normalidad u homocedasticidad, se realizarán las versiones no paramétricas de las pruebas anteriores.

   Se realizarán regresiones logísticas para determinar qué variables pueden condicionar la mejora del patrón nutricional y la salud física a través del Cuestionario de Frecuencia Alimentaria, así como valores analíticos de sangre y heces. De igual forma, este análisis se establecerá respecto al estado psicopatológico a través de las escalas PSP y PANSS, ambas con discretos valores cuantitativos y nominales de resultado, según puntos de corte establecidos e interpretación clínica. Se calcularán los odds ratios (OR) brutos y ajustados. Para evaluar el ajuste general del modelo, se deben utilizar las pruebas de log-verosimilitud, bondad de ajuste, Cox y Snell R2, Nagelkerke R2 y Hosmer-Lemeshow. La exponenciación se utilizará para calcular los coeficientes beta.

   Para todos los análisis estadísticos, una probabilidad de error alfa de menos del 5% (p

4. PLAN DE TRABAJO

   Se ha establecido un calendario de intervención, con una duración total de 6 meses, que se divide en tres bloques:

   4.1. Bloque 1

   Este primer bloque se centra en la selección de la población diana según criterios de inclusión. En primer lugar, se realizará una sesión de grupo para presentar el programa y la metodología del estudio. Durante los primeros quince días del estudio se realizará un grupo focal con profesionales para consensuar la intervención. Posteriormente se realizarán las modificaciones oportunas para mejorar y adaptar la intervención dietética y nutricional.

   En consecuencia, se realizará el reclutamiento y valoración psicopatológica y nutricional inicial de los participantes, utilizando la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS) y la Escala de Funcionamiento Personal y Social (PSP). Para la evaluación nutricional se realizará la determinación basal analítica y antropométrica de los pacientes participantes, así como la evaluación del patrón dietético habitual a través de un FFQ validado y registro semanal de los principales platos y alimentos consumidos. Asimismo, se requiere una estimación de la flora bacteriana intestinal mediante coprocultivo.

   4.2. Bloque 2

   El segundo bloque incluye la implementación del programa de educación nutricional individual de 6 meses (asociado a dos meses de refuerzo educativo, según el bloque 3). Constará de ocho sesiones, siendo las cuatro primeras quincenales, seguidas de cuatro mensuales, a las que se sumarán cuatro sesiones de refuerzo educativo a los 3 y 5 meses de estudio. Se ha establecido la duración mínima de cada sesión en 30 minutos. Sin embargo, esta duración podría ser diferente, considerando las características de los participantes. El grupo control estará formado por aquellos participantes que recibirán consejos dietéticos estandarizados. En este sentido, el contenido educativo en el grupo de intervención se basará en los principios generales del consejo dietético convencional de forma intensificada, centrado en la adquisición de conocimientos específicos sobre:

   • - Patología mental subyacente, estilos de vida y comorbilidades asociadas
   • - Principios inmediatos: Hidratos de carbono, lípidos, proteínas, fibra, vitaminas y minerales; necesidades energéticas; requerimientos de consumo.
   • - Requerimientos de agua.
   • - Productos alimenticios.
   • - Descripción y justificación de la dieta prebiótica y probiótica prescrita.
   • - Técnicas culinarias: conservación de propiedades de la dieta prebiótica y probiótica.
   • - Óptima distribución e intercambio de alimentos con alto contenido en prebióticos y probióticos.
   • - Alimentación en situaciones particulares.

   Tanto en el GI como en el GC se utilizarán recursos de apoyo visual durante el desarrollo de las sesiones establecidas.

   4.3. Bloque 3

   Finalmente, para evaluar la efectividad de la intervención, se valorará la modificación en el área nutricional, cardiometabólica y psicopatológica. Para ello, los investigadores realizarán la determinación antropométrica, la evaluación clínica, la realización de coprocultivo y el estudio del patrón dietético, tal y como comentan los investigadores anteriormente.

   Asimismo, en este bloque se ofrecerá un refuerzo educativo (tanto en GI como en GC) de lo tratado en el Bloque 2, a los tres y cinco meses del inicio del bloque, cada 15 días para el GI y mensualmente para el GC.

   Una vez concluida la intervención, se procederá al análisis de los datos recolectados, culminando con el desarrollo de la producción científica y la redacción del informe de investigación.

5. RESULTADOS

   5.1.Resultados y productos esperados

   En primer lugar, se espera obtener la información necesaria para la determinación del patrón alimentario óptimo de los participantes en el estudio, que permita desarrollar una intervención nutricional con alto contenido de prebióticos y probióticos, adecuada a la población objeto de estudio.

   Asimismo, se pretende conseguir que todos los participantes mejoren su estado de salud mediante la adaptación del patrón de alimentación, desarrollando la adherencia a estilos de vida más saludables y adaptados a las condiciones de cada paciente.

   Finalmente, se espera demostrar que una adecuada modulación dietética con un alto contenido en prebióticos y probióticos, conduce a una mejora significativa del estado nutricional y, por tanto, del cardio-metabólico, de los participantes, mediado por la microbiota-intestino-cerebro. eje. Además, se presume alcanzar un grado de evidencia que permita establecer el manejo nutricional como una intervención terapéutica eficaz en el tratamiento psicopatológico de pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico, en cualquiera de sus variantes.

6. IMPLICACIONES ÉTICAS Y LEGALES

6.1. Análisis de riesgo / beneficio

A priori, dado que la intervención se basará en la opinión de expertos y se fundamentará en una base científica sólida, no se considera que los participantes en este estudio puedan estar expuestos a ningún riesgo o malestar, excepto el seguimiento y control de salud de rutina. En este sentido, cabe señalar que la mayoría de los controles establecidos están determinados por pruebas no invasivas (cuestionarios y escalas validados, medidas antropométricas, coprocultivo, etc.), minimizando las molestias ocasionadas durante el desarrollo de la intervención. Por otro lado, como medida invasiva, cabe destacar los posibles efectos secundarios derivados de la extracción de sangre por punción venosa. Dichos efectos se establecen con poca frecuencia, pero si aparecen, como mareos, dolor o hematomas, entre otros.

En cuanto al beneficio, independientemente de que los participantes sean adscritos al GI o al GC, el tipo de intervención que se realice, ya sea un consejo dietético convencional o un programa educativo con un alto contenido de prebióticos y probióticos, buscará modificar estilos de vida hacia hábitos más saludables. mediadas por la mejora del patrón dietético.

Además, si se evidencia que los participantes asignados al GI presentan resultados significativos en términos nutricionales, cardiometabólicos y psicopatológicos, se habrá encontrado una solución costo-eficiente para el sistema de salud, que permita el acceso de personas diagnosticadas con trastornos del espectro esquizofrénico. a planes de mejora del estilo de vida y mejor tolerabilidad al tratamiento psicofarmacológico. Este hallazgo podría aliviar el número de consultas psiquiátricas requeridas por la necesidad de ajustes de dosis y/o problemas de salud física asociados. De esta forma, se ofrecerá solución a los problemas de accesibilidad (geográfica, económica, etc.), nivel de disfuncionalidad y morbimortalidad, de alta incidencia en esta población psiquiátrica.

6.2. Principios éticos

El estudio se realizará respetando los principios fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki (1964), el Convenio del Consejo de Europa sobre Derechos Humanos y Biomedicina (1997), la Declaración Universal de la UNESCO sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos (1997). Las investigaciones también seguirán los requisitos establecidos por la legislación española (Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y Garantía de los Derechos Digitales y Ley 41/2002, de 14 de noviembre), que es la ley fundamental que regula la autonomía del paciente y derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Toda la información analizada por el investigador principal de este estudio está sujeta al mantenimiento del secreto profesional.

En todo caso, a cada participante se le asignará una clave a modo de registro, donde se mecanizarán todos los datos relativos de forma anónima, delimitando el acceso a la base de datos únicamente al personal vinculado al desarrollo del estudio, previa autorización del investigador a cargo de la misma.

6.3. Consentimiento informado Sólo se recabarán datos de aquellos sujetos que hayan firmado previamente el formulario de consentimiento informado, que se incluye en la Ficha de Información del Paciente/Representante Legal (ANEXOS: Anexo I y II), incluida en la presentación del proyecto de investigación.