Эффективность диетической модуляции пребиотиков и пробиотиков при шизофренических расстройствах

1. ВСТУПЛЕНИЕ

   1.1. Теоретическая основа

   Шизофрения — хроническое психическое заболевание, характеризующееся значительной клинической неоднородностью и длительной эволюцией во времени, определяемой периодами психотического обострения и фазами стабилизации. Семиология данной нозологической формы определяется положительными и отрицательными симптомами, различной степенью дисфункции и клинической картины, оказывающими существенное влияние на качество жизни больного. Точно так же, окружая шизофренический спектр, выделяется наличие сопутствующих нейрокогнитивных нарушений, преобладающих расстройств социального и профессионального функционирования, а также значительная степень дезорганизации.

   Многие теории пытались объяснить происхождение шизофрении, где сложность ее этиопатогенеза является определяющим фактором в установлении соответствующего, специфического и эффективного терапевтического подхода. Однако, несмотря на многочисленные определенные этиологические предпосылки, дофаминергическая гипотеза считается конечным общим путем всех их, сближающим многочисленные ассоциированные патогенетические механизмы, где выделяются вялотекущие системное воспаление и окислительный стресс.

   Несомненно, традиционный терапевтический подход воспринимал роль питания как незначительное вмешательство в психиатрию, особенно при психотических расстройствах, таких как шизофрения. Однако достижения последнего десятилетия, в основном связанные с развитием теории холобионта и эволюцией метагеномики, а также наличие новых моделей питания с низким питательным качеством в различных западных обществах, в значительной степени способствовали глобальному пониманию роли паттернов питания на функционирование центральной нервной системы (ЦНС), а также на возможные механизмы или этиологические пути психических расстройств.

   В связи с этим необходимо подчеркнуть роль кишечной микробиоты (КМ) и тесную связь, которую она оказывает на многочисленные функции организма, такие как развитие и созревание ЦНС, питание, иммунный ответ или системное воспаление. Этот эффект осуществляется через различные установленные коммуникационные пути: блуждающий нерв (первичный), интестинальные гормоны, цитокины, экзосомы и микроРНК. Таким образом, наличие возможных модификаций концентрации этой биоты (учитывая средние концентрации около 10^13 КОЕ/г) может спровоцировать гомеостатические изменения или усугубить патогенные состояния, что обычно называют дисбиозом. Эта концентрация микробиоты в основном определяется режимом питания, генетическими факторами, ятрогенной антибиотикотерапией, типом грудного вскармливания (материнское или искусственное), возрастом, физическими упражнениями и постоянным стрессом, среди прочего.

   В результате этих открытий возникает концепция «Ось микробиота-кишечник-мозг». Этот термин относится к двустороннему коммуникационному пути, установленному между ЦНС, желудочно-кишечным трактом и ИМ, опосредованному микробными метаболитами пищевых продуктов, таких как пищевые волокна, триптофан или аргинин, а также эндокринными и нейронными механизмами. Тесная связь, установленная между ИМ и ЦНС, заключается в продукции множества нейротрансмиттеров, необходимых для нормального функционирования нейронов, таких как серотонин, ГАМК, дофамин или норадреналин, среди прочих. Точно так же ИМ выполняет важные трофические, метаболические и защитные функции, которые являются определяющим фактором нормальной нервно-психической функции.

   Таким образом, согласно теории вялотекущего системного воспаления, при возникновении состояния дисбиоза в симбиотическом ИМ генерируется каскад провоспалительных агентов, таких как липополисахарид (ЛПС), бактериальный эндотоксин, способный модифицировать как целостность и проницаемость энтероцитов. Это изменение вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли ἀ [TNF-ἀ] или интерлейкинов типа 6 или 1β [IL-6, IL-1β], оба способны изменять целостность кишечной ткани), вызывая синергизм между воспалением, повышенный окислительный стресс и нарушение энергетического гомеостаза. Этот каскад реакций вызывает усиление нейродегенерации и эксайтотоксичности, опосредованной блуждающим нервом. Таким образом, было показано, что активация состояния слабого воспаления связана с худшим прогнозом шизофрении в отношении положительных и отрицательных симптомов, когнитивных функций и потери объема мозга. Аналогичным образом были описаны изменения специфических провоспалительных цитокинов или маркеров состояния, особенно при психотических рецидивах или продромальных фазах (в том числе ИЛ-6, ТФР-ß), а также снижение их концентрации после введения антипсихотической терапии. с последующим клиническим улучшением.

   1.2. Обоснование

   Существующая научная продукция показывает высокий уровень инвалидности и морбисмертности у лиц, страдающих тем или иным психическим расстройством, относительно остальной общей клинической популяции, особенно у лиц с тяжелым и длительно текущим психическим расстройством (ДТПР), выделяя дисфункции психотического и аффективный спектр: шизофрения и биполярное расстройство (соответственно). Этот уровень заболеваемости и смертности в психиатрической популяции на 20% выше и в количественном отношении представляет собой в среднем 25 потерянных лет жизни. Кроме того, у пациентов с ДНТМ продолжительность жизни составляет менее 20% (57 лет у мужчин и 65 лет у женщин). Подсчитано, что относительный риск (RR) этого заболевания в 2,41 выше для смертности от любых причин, в основном состоящих из сердечно-сосудистых, инфекционных, респираторных и эндокринных заболеваний (60% преждевременных смертей в этой клинической популяции). Кроме того, основные установленные причины смертности тесно связаны с развитием метаболического синдрома (МС), также называемого синдромом резистентности к инсулину. МС считается определяющим фактором физического здоровья пациента, в три раза увеличивающим частоту сердечно-метаболических заболеваний.

   Основными этиопатогенетическими детерминантами этого факта являются факторы, присущие самому заболеванию, а также генетические факторы, резистентность к адекватному уходу с точки зрения физического здоровья и образа жизни, которому следуют эти больные (далеко далекие от считающихся здоровыми).

   Несмотря на масштабы и серьезность проблемы, вмешательства, направленные на изменение образа жизни, не играют существенной роли в терапии и не являются частью обычной клинической практики психиатрической популяции. Этот факт может быть объяснен отсутствием понимания множественных механизмов и этиологических факторов, участвующих в нейрогенезе шизофрении, и приводит к мультидисциплинарному подходу, но по существу психофармакологическому и психотерапевтическому. Поэтому жизненно важно учитывать модифицируемые факторы, такие как модели питания, которые оказались эффективным терапевтическим вмешательством для улучшения как психопатологической дисфункции, так и физического здоровья субъектов и могут рассматриваться как дополнение к традиционному терапевтическому подходу.

   В этом смысле некоторые диетические вмешательства осуществляются для модулирования кишечной микробиоты при психотических расстройствах за счет использования так называемых «психобиотиков». Этот термин относится к набору веществ, включающих пробиотики и/или пребиотики, прием которых оказывает благотворное влияние на здоровье пациентов с психическими расстройствами. Пробиотики включают микроорганизмы кишечной биоты, которые при наличии в адекватных количествах приносят пользу хозяину (среди прочих выделяются роды Lactobacillus и Bifidobacterium). С другой стороны, пребиотики представляют собой неперевариваемые пищевые волокна (в основном фруктоолигосахариды и олигосахариды, инулин или пектины), представляющие собой вещества, способствующие оптимальному росту и развитию пробиотиков в желудочно-кишечном тракте, уменьшающие патогенную микробиоту за счет образования короткоцепочечных жирные кислоты (КЦЖК).

   Стоит отметить растущие усилия по освещению роли пребиотиков и/или пробиотиков в оси микробиота-кишечник-мозг, которая в настоящее время является актуальным объектом изучения. В связи с этим адекватное планирование диеты у психически больных с психопатологической дисфункцией и с риском развития ятрогенного метаболического синдрома может рассматриваться как терапия выбора у этих субъектов, улучшающая измененные клинические паттерны и трудности в жизненной и функциональной деятельности пациента. Точно так же адекватное питание можно использовать в качестве дополнения к нейролептической фармакотерапии и кардиометаболическому подходу, уменьшая количество гомеостатических препаратов или даже заменяя их в случаях непереносимости у целевой популяции.

   Одним словом, будущее развития психического здоровья определяется необходимостью мультимодального подхода, где факторы питания являются краеугольным камнем в достижении оптимальных результатов в отношении здоровья, уровня функциональных возможностей, а, следовательно, и качества жизни пациентов. Аналогичным образом, диетическая модуляция имеет дополнительную ценность, заключающуюся в снижении заболеваемости и смертности, связанных с шизофренией, с оптимальными уровнями с точки зрения экономической эффективности, лучше, чем те, которые демонстрируют подходы, используемые в настоящее время.

2. ВОПРОС И ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

   Может ли модуляция режима питания путем оптимального включения пребиотиков и пробиотиков улучшить нутритивный и кардиометаболический статус пациентов с диагнозом расстройства шизофренического спектра, а также улучшить их клиническое воздействие в психопатологическом плане?

   2.1. Исследовательские гипотезы или предположения

   Включение неперевариваемых пищевых волокон и кисломолочных продуктов в привычный режим питания психиатрической популяции с диагнозом шизофрения (в любом ее варианте) позволяет улучшить нутритивный статус и, как следствие, уровень физического здоровья этих больных. Точно так же это пребиотическое и пробиотическое содержание позволит улучшить психопатологическое состояние в тех клинических областях, которые изменены основным психическим расстройством.

   2.2. Цели

   2.2.1. Главная цель

   - Определение нутритивной и кардиометаболической эффективности пребиотических и пробиотических диетических вмешательств у пациентов с расстройствами шизофренического спектра

   2.2.2. Конкретные цели

   • Определить исходный статус питания целевой группы населения.
   • Выявить привычные модели питания данной популяции, уточнить пищевую ценность основных потребляемых блюд, а также их связь с физическим состоянием здоровья лиц.
   • Знать существующие научные данные о построении детерминант (явных и неявных), влияющих на ось микробиота-кишечник-мозг.
   • Оценить психопатологическое влияние включения пребиотиков и пробиотиков в привычную дието-пищевую схему у пациентов с диагнозом шизофрения.
   • Оценить кардио-метаболическое воздействие стандартизированного планирования питания с высоким содержанием пребиотиков и пробиотиков, адаптированного к присущим психиатрическим пациентам характеристикам.
   • Разработать и утвердить программу, которая позволяет выявлять области улучшения, устанавливать стратегии оценки и соответствующий план действий в области психического здоровья, который позволяет обеспечить адекватный диетический уход за счет использования психобиотиков.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

   3.1. Дизайн исследования

   Двухгрупповое, двойное слепое, рандомизированное в сбалансированных блоках клиническое исследование продолжительностью шесть месяцев вмешательства будет проведено у психиатрических пациентов с диагнозом расстройства шизофренического спектра (без различия по типу) -n=50-. Контрольная группа будет состоять из тех участников, которые получат обычные рекомендации по питанию (n = 25) на индивидуальной основе. В группе вмешательства (n = 25) этот совет будет разработан индивидуально посредством интенсивного руководства по питанию, предлагающего схему питания с высоким содержанием пребиотиков и пробиотиков. В обеих интервенционных группах во время занятий будет использоваться учебный материал визуальной поддержки. Диетическое вмешательство будет разрабатываться и контролироваться квалифицированным персоналом, обладающим признанной компетенцией для этого типа вмешательства (медсестрами и диетологами), и будет согласовано посредством серийных интервью и фокус-групп. В этом смысле эти фокус-группы будут применяться для улучшения установленного дието-пищевого вмешательства, гарантируя его правильную адаптацию, согласно изучаемой популяции.

   Исследование начнется с группового занятия для презентации исследовательского проекта в медицинском центре и/или консультации психиатрической службы. В ходе разработки исследования будут собираться данные о психопатологическом состоянии (шкала положительного и отрицательного синдрома - PANSS- и шкала личного и социального функционирования - PSP-) и анализе крови (гемограмма, липидный профиль и т. д.). Меры будут приняты в начале (базальные), в три и шесть месяцев. Оценка кишечной микробиоты и обычного режима питания также будет оцениваться в начале и через шесть месяцев с использованием анализа стула и утвержденного вопросника частоты приема пищи (FFQ) соответственно. Для оценки степени приверженности участники ИГ будут заполнять конкретную еженедельную запись основных блюд/употребляемой пищи. Как минимум ежемесячно будут анализироваться и антропометрические параметры (ИМТ, ​​артериальное давление, частота сердечных сокращений, периметр живота).

   3.2. статистический анализ

   Количественные переменные будут представлены со средним значением и стандартным отклонением, а качественные переменные будут показаны в частотах и ​​процентах.

   Критерий Колмогорова-Смирнова будет использоваться для сравнения согласия с нормальным распределением данных количественных переменных. Для противопоставления двумерных гипотез t-критерий Стьюдента будет выполняться для двух средних значений, тогда как для качественных переменных при необходимости будут использоваться хи-квадрат и точный критерий Фишера. Аналогичным образом, для анализа трех или более средних значений будет использоваться дисперсионный анализ повторяющихся средних значений. С другой стороны, корреляция между количественными переменными будет проверяться через коэффициент Пирсона r. Наконец, если критерий нормальности или гомоскедастичности не соблюдается, должны быть выполнены непараметрические версии вышеуказанных тестов.

   Будет проведена логистическая регрессия, чтобы определить, какие переменные могут определять улучшение схемы питания и физического здоровья с помощью опросника частоты приема пищи, а также аналитических значений крови и стула. Точно так же этот анализ будет установлен в отношении психопатологического статуса с помощью шкал PSP и PANSS, обе из которых имеют дискретные количественные и номинальные значения результатов в соответствии с установленными пороговыми значениями и клинической интерпретацией. Будут рассчитаны исходные и скорректированные отношения шансов (OR). Для оценки общего соответствия модели следует использовать логарифмическое правдоподобие, статистику согласия, тесты Кокса и Снелла R2, Нагелькерке R2 и тесты Хосмера-Лемешоу. Возведение в степень будет использоваться для расчета бета-коэффициентов.

   Для всех статистических анализов вероятность альфа-ошибки менее 5% (p

4. ПЛАН РАБОТЫ

   Установлен график вмешательства общей продолжительностью 6 месяцев, который разделен на три блока:

   4.1. Блок 1

   Этот первый блок фокусируется на выборе целевой совокупности в соответствии с критериями включения. Во-первых, будет проведено групповое занятие для представления программы и методологии исследования. В течение первых пятнадцати дней исследования будет проведена фокус-группа с профессионалами для достижения консенсуса по вмешательству. Впоследствии будут внесены соответствующие изменения для улучшения и адаптации диеты и питания.

   Следовательно, набор и первоначальная психопатологическая и нутриционная оценка участников будут проводиться с использованием Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) и Шкалы личного и социального функционирования (PSP). Для оценки питания будет проводиться аналитическое и антропометрическое базальное определение участвующих пациентов, а также оценка привычного режима питания с помощью утвержденного FFQ и еженедельного учета основных блюд и потребляемых продуктов. Точно так же требуется оценка кишечной бактериальной флоры с использованием посева кала.

   4.2. Блок 2

   Второй блок включает в себя реализацию 6-месячной программы индивидуального обучения питанию (связанной с двухмесячным образовательным подкреплением по блоку 3). Он будет состоять из восьми сессий, первые четыре из которых будут проходить раз в две недели, а затем четыре ежемесячных, к которым добавятся четыре сессии образовательного подкрепления в течение 3 и 5 месяцев обучения. Минимальная продолжительность каждого сеанса установлена ​​в размере 30 минут. Однако эта длина могла быть и другой, учитывая особенности участников. Контрольная группа будет состоять из тех участников, которые получат стандартные диетические рекомендации. В этом смысле содержание обучения в интервенционной группе будет основано на общих принципах обычных рекомендаций по питанию в интенсивной манере, сосредоточенной на приобретении конкретных знаний о:

   • - Основная психическая патология, образ жизни и сопутствующие заболевания
   • - Непосредственные принципы: углеводы, липиды, белки, клетчатка, витамины и минералы; потребности в энергии; требования к потреблению.
   • - Требования к воде.
   • - Продукты питания.
   • - Описание и обоснование назначенной пребиотической и пробиотической диеты.
   • - Кулинарные приемы: сохранение свойств пребиотической и пробиотической диеты.
   • - Оптимальное распределение и взаимозаменяемость продуктов с высоким содержанием пребиотиков и пробиотиков.
   • - Кормление в особых ситуациях.

   И в IG, и в CG ресурсы визуальной поддержки будут использоваться во время разработки установленных сессий.

   4.3. Блок 3

   Наконец, для оценки эффективности вмешательства будут оцениваться изменения в пищевой, кардиометаболической и психопатологической областях. Для этого исследователи проведут антропометрическое определение, клиническую оценку, посев кала и изучение режима питания, как прокомментировали исследователи выше.

   Аналогичным образом, в этом блоке будет предлагаться образовательное подкрепление (как в IG, так и в CG) того, что лечили в блоке 2, через три и пять месяцев после начала блока, каждые 15 дней для IG и ежемесячно для CG.

   После завершения вмешательства будет проведен анализ собранных данных, кульминацией которого станет разработка научной продукции и написание отчета об исследовании.

5. РЕЗУЛЬТАТЫ

   5.1.Ожидаемые результаты и итоги

   Во-первых, ожидается получение необходимой информации для определения оптимального режима питания для участников исследования, что позволит разработать диетическое вмешательство с высоким содержанием пребиотиков и пробиотиков, подходящее для изучаемой популяции.

   Аналогичным образом, цель состоит в том, чтобы гарантировать, что все участники улучшат свое состояние здоровья за счет адаптации схемы питания, развития приверженности более здоровому образу жизни, адаптированному к условиям каждого пациента.

   Наконец, ожидается, что адекватная диетическая модуляция с высоким содержанием пребиотиков и пробиотиков приводит к значительному улучшению нутритивного статуса и, следовательно, кардио-метаболических показателей участников, опосредованного микробиотой-кишечником-мозгом. ось. Кроме того, предполагается достижение степени доказательности, позволяющей установить управление питанием как эффективное терапевтическое вмешательство при психопатологическом лечении пациентов с расстройствами шизофренического спектра в любом из его вариантов.

6. ЭТИЧЕСКИЕ И ЮРИДИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

6.1. Анализ риска и выгоды

Априори, поскольку вмешательство будет основываться на мнении экспертов и основываться на прочной научной базе, не предполагается, что участники этого исследования могут подвергаться какому-либо риску или дискомфорту, кроме обычного наблюдения и контроля за состоянием здоровья. В этом смысле следует отметить, что большинство установленных контролей определяется неинвазивными тестами (утвержденные анкеты и шкалы, антропометрические измерения, культура стула и т. д.), что сводит к минимуму дискомфорт, вызываемый во время разработки вмешательства. С другой стороны, в качестве инвазивной меры следует выделить возможные побочные эффекты, связанные с извлечением крови путем венозной пункции. Такие эффекты устанавливаются нечасто, но если они появляются, включая головокружение, боль или гематомы, среди прочего.

С точки зрения пользы, независимо от того, относятся ли участники к IG или CG, тип проводимого вмешательства, будь то обычные рекомендации по питанию или образовательная программа с высоким содержанием пребиотиков и пробиотиков, будет направлен на изменение образа жизни в сторону более здорового образа жизни. те, которые опосредованы улучшением режима питания.

Кроме того, если будет очевидно, что участники, включенные в ИГ, демонстрируют значительные результаты в плане питания, кардио-метаболических и психопатологических показателей, то для системы здравоохранения будет найдено экономически эффективное решение, позволяющее людям с диагнозом расстройства шизофренического спектра получить доступ к к планам улучшения образа жизни и лучшей переносимости психофармакологического лечения. Это открытие может уменьшить количество психиатрических консультаций, необходимых в связи с необходимостью корректировки дозировки и/или связанными с этим проблемами со здоровьем. Таким образом, будет предложено решение проблем доступности (географической, экономической и т. д.), уровня дисфункциональности и морбисмертности, высокой заболеваемости данной психиатрической популяции.

6.2. Этические принципы

Исследование будет проводиться с соблюдением основных принципов, установленных в Хельсинкской декларации (1964 г.), Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине (1997 г.), Всеобщей декларации ЮНЕСКО о геноме человека и правах человека (1997 г.). Исследования также будут соответствовать требованиям, установленным испанским законодательством (Органический закон 3/2018 от 5 декабря о защите персональных данных и гарантии цифровых прав и Закон 41/2002 от 14 ноября), который является основным законом, регулирующим автономию пациентов и права и обязанности в области клинической информации и документации. Вся информация, проанализированная главным исследователем этого исследования, подлежит сохранению в профессиональной тайне.

В любом случае каждому участнику будет присвоен код в виде реестра, где все соответствующие данные будут механизированы анонимным способом, разграничив доступ к базе данных только для персонала, связанного с разработкой исследования, предварительное разрешение следователь, занимающийся этим.

6.3. Информированное согласие. Данные будут собираться только у тех субъектов, которые ранее подписали форму информированного согласия, которая включена в Информационный лист пациента/законного представителя (ПРИЛОЖЕНИЯ: Приложения I и II), включенный в презентацию исследовательского проекта.