Efficacité de la modulation alimentaire prébiotique et probiotique dans les troubles schizophréniques

1. INTRODUCTION

   1.1. Cadre théorique

   La schizophrénie est une maladie mentale chronique caractérisée par une importante hétérogénéité clinique et une longue évolution dans le temps, déterminée par des périodes d'exacerbation psychotique et des phases de stabilisation. La sémiologie de cette entité nosologique est établie en symptômes positifs et négatifs, avec des niveaux variables de dysfonctionnement et de présentation clinique, et ayant un impact essentiel sur la qualité de vie du patient. De même, autour du spectre schizophrénique, se distingue l'existence de la déficience neurocognitive associée, prédominant les troubles du fonctionnement social et professionnel, ainsi qu'un degré important de désorganisation.

   De nombreuses théories ont tenté d'élucider l'origine de la schizophrénie, où la complexité de son étiopathogénie est un facteur déterminant pour établir une approche thérapeutique appropriée, spécifique et efficace. Cependant, malgré de nombreuses prémisses étiologiques définies, l'hypothèse dopaminergique est considérée comme la voie commune finale de tous, faisant converger de nombreux mécanismes pathogènes associés, où se distinguent l'inflammation systémique de bas grade et le stress oxydatif.

   Sans aucun doute, l'approche thérapeutique traditionnelle a perçu le rôle de la nutrition comme une intervention mineure en psychiatrie, en particulier dans les troubles psychotiques tels que la schizophrénie. Cependant, les avancées établies au cours de la dernière décennie, principalement associées au développement de la théorie de l'holobionte et à l'évolution de la métagénomique, ainsi qu'à la présence de nouveaux schémas alimentaires de faible qualité nutritionnelle dans différentes sociétés occidentales, ont contribué de manière significative à la compréhension globale du rôle des schémas nutritionnels sur le fonctionnement du Système Nerveux Central (SNC), ainsi que sur les éventuels mécanismes ou voies étiologiques des troubles psychiatriques.

   A cet égard, il faut souligner le rôle du microbiote intestinal (MI) et la relation intime qu'il exerce sur les nombreuses fonctions de l'organisme, telles que le développement et la maturation du SNC, la nutrition, la réponse immunitaire ou encore l'inflammation systémique. Cet effet s'effectue par diverses voies de communication établies : nerf vague (primaire), hormones intestinales, cytokines, exosomes et microARN. Ainsi, l'existence d'éventuelles modifications de la concentration de ce biote (considérant des concentrations moyennes autour de 10^13 UFC/g), peut déclencher des altérations homéostatiques ou aggraver des états pathogènes, fait communément appelé dysbiose. Cette concentration de microbiote est fondamentalement déterminée par les habitudes alimentaires, les facteurs génétiques, l'antibiothérapie iatrogène, le type d'allaitement (maternel ou maternisé), l'âge, l'exercice et le stress continu, entre autres.

   À la suite de ces découvertes, le concept de "l'Axe Microbiote-Intestin-Cerveau" émerge. Ce terme fait référence à la voie de communication bidirectionnelle établie entre le SNC, le tractus gastro-intestinal et l'IM, médiée par les métabolites microbiens de produits alimentaires tels que les fibres alimentaires, le tryptophane ou l'arginine, ainsi que par des mécanismes endocriniens et neuronaux. La relation étroite établie entre l'IM et le SNC réside dans la production d'une multitude de neurotransmetteurs essentiels au fonctionnement neuronal normal, tels que la sérotonine, le GABA, la dopamine ou la noradrénaline, entre autres. De même, l'IM exerce des fonctions trophiques, métaboliques et protectrices essentielles, déterminantes du fonctionnement neuropsychiatrique normal.

   Ainsi, selon la théorie de l'inflammation systémique de bas grade, lorsqu'un état de dysbiose survient chez le symbiote MI, il génère une cascade d'agents pro-inflammatoires, comme le lipopolysaccharide (LPS), une endotoxine bactérienne, capable de modifier à la fois le l'intégrité et la perméabilité des entérocytes. Cette altération déclenche la libération de cytokines pro-inflammatoires (facteur de nécrose tumorale ἀ [TNF-ἀ] ou interleukines de type 6 ou 1ß [IL-6, IL-1ß], toutes deux capables d'altérer l'intégrité des tissus intestinaux), à l'origine de synergies entre inflammation, augmentation du stress oxydatif et déséquilibre de l'homéostasie énergétique. Cette cascade de réactions provoque une augmentation de la neurodégénérescence et de l'excitotoxicité, médiées par le nerf vague. Ainsi, il a été montré que l'activation d'un état de faible inflammation est liée à un moins bon pronostic de la schizophrénie concernant les symptômes positifs et négatifs, les performances cognitives et la perte de volume cérébral. De même, des altérations de cytokines pro-inflammatoires spécifiques ou de marqueurs d'état ont été décrites, notamment dans les rechutes psychotiques ou les phases prodromiques (IL-6, TGF-ß, entre autres), ainsi qu'une diminution de leur concentration après l'instauration d'un traitement antipsychotique. , avec une amélioration clinique conséquente.

   1.2. Justification

   La production scientifique existante montre un taux élevé d'invalidité et de morbimortalité chez les personnes souffrant d'un trouble psychiatrique par rapport au reste de la population clinique générale, en particulier chez les patients atteints d'un trouble mental grave et de longue durée (LTMD), mettant en évidence des dysfonctionnements du système psychotique et spectre affectif : schizophrénie et trouble bipolaire (respectivement). Ce taux de morbidité et de mortalité dans la population psychiatrique est jusqu'à 20 % plus élevé et, quantitativement, représente en moyenne 25 années de vie perdues. Par ailleurs, les patients atteints de LTMD ont une espérance de vie inférieure à 20 % (57 ans chez les hommes et 65 ans chez les femmes). On estime que le risque relatif (RR) de cette maladie est supérieur de 2,41 pour la mortalité toutes causes confondues, celles-ci étant principalement constituées de maladies cardiovasculaires, infectieuses, respiratoires et endocriniennes (60 % des décès prématurés dans cette population clinique). De plus, les principales causes de mortalité établies sont étroitement liées au développement du syndrome métabolique (SEP), également appelé syndrome de résistance à l'insuline. La SEP est considérée comme un facteur déterminant de la santé physique du patient, triplant l'incidence des maladies cardio-métaboliques.

   Les principaux déterminants étiopathogéniques de ce fait sont les facteurs inhérents à la maladie elle-même, ainsi que les facteurs génétiques, la résistance aux soins adéquats en termes de santé physique et de modes de vie suivis par ces patients (très éloignés de ceux considérés comme sains).

   Malgré l'ampleur et la gravité du problème, les interventions visant à modifier les habitudes de vie ne jouent pas un rôle essentiel dans la thérapie et ne font pas partie de la pratique clinique habituelle auprès de la population psychiatrique. Ce fait pourrait s'expliquer par la méconnaissance des multiples mécanismes et facteurs étiologiques impliqués dans la neurogenèse de la schizophrénie, et conduit à une approche pluridisciplinaire, mais essentiellement psychopharmacologique et psychothérapeutique. Il est donc vital d'aborder les facteurs modifiables tels que les habitudes alimentaires, qui se sont révélées être une intervention thérapeutique efficace pour améliorer à la fois le dysfonctionnement psychopathologique et la santé physique des sujets et peuvent être considérées comme un complément à l'approche thérapeutique conventionnelle.

   En ce sens, certaines interventions diététiques menées pour moduler le microbiote intestinal dans les troubles psychotiques grâce à l'utilisation de soi-disant « psychobiotiques ». Ce terme fait référence à l'ensemble des substances qui comprennent des probiotiques et/ou des prébiotiques et dont l'administration entraîne des bénéfices pour la santé des patients psychiatriques. Les probiotiques comprennent des micro-organismes du biote intestinal qui, apportés en quantité adéquate, offrent un bénéfice pour l'hôte (mettant en évidence les genres Lactobacillus et Bifidobacterium, entre autres). D'autre part, les prébiotiques sont des fibres alimentaires non digestibles (principalement des fructo-oligosaccharides et des oligosaccharides, de l'inuline ou des pectines), qui sont des substances qui favorisent une croissance et un développement optimaux des probiotiques dans le tractus gastro-intestinal, réduisant le microbiote pathogène, grâce à la production de chaînes courtes. acides gras (SCFA).

   A noter l'effort croissant pour mettre en évidence le rôle joué par les prébiotiques et/ou probiotiques dans l'axe microbiote-intestin-cerveau, qui est actuellement un objet d'étude pertinent. À cet égard, une planification alimentaire adéquate chez les patients psychiatriques présentant un dysfonctionnement psychopathologique et à risque de syndrome métabolique iatrogène, pourrait être considérée comme une thérapie de choix chez ces sujets, améliorant les schémas cliniques altérés et les difficultés dans les performances vitales et fonctionnelles du patient. De même, une prise en charge nutritionnelle adéquate pourrait être utilisée en complément de la pharmacothérapie antipsychotique et de l'approche cardio-métabolique, réduisant le nombre de médicaments homéostatiques voire les remplaçant en cas d'intolérance dans la population cible.

   En bref, l'avenir du développement de la santé mentale est déterminé par la nécessité d'une approche multimodale, où les facteurs nutritionnels représentent la pierre angulaire pour obtenir des résultats optimaux en matière de santé, de niveau de fonctionnalité et, par conséquent, de qualité de vie des patients. De même, la modulation alimentaire a la valeur ajoutée d'améliorer la morbidité et la mortalité associées à la schizophrénie, avec des niveaux optimaux en termes de rapport coût-efficacité, meilleurs que ceux montrés par les approches actuellement utilisées.

2. QUESTION ET OBJECTIFS DE RECHERCHE

   La modulation du schéma alimentaire par l'incorporation optimale de prébiotiques et de probiotiques pourrait-elle améliorer l'état nutritionnel et cardio-métabolique des patients diagnostiqués avec des troubles du spectre de la schizophrénie, ainsi qu'améliorer leur impact clinique en termes psychopathologiques ?

   2.1. Hypothèses ou postulats de recherche

   L'intégration de fibres alimentaires non digestibles et de produits laitiers fermentés dans le régime alimentaire conventionnel de la population psychiatrique diagnostiquée avec la schizophrénie (dans l'une de ses variantes), peut améliorer l'état nutritionnel et, par conséquent, le niveau de santé physique de ces patients. De même, ce contenu prébiotique et probiotique permettrait l'amélioration de l'état psychopathologique dans les domaines cliniques altérés par le trouble mental sous-jacent.

   2.2. Objectifs

   2.2.1. Objectif principal

   - Détermination de l'efficacité nutritionnelle et cardio-métabolique d'une intervention diététique prébiotique et probiotique chez des patients atteints de troubles du spectre de la schizophrénie

   2.2.2. Objectifs spécifiques

   • Déterminer l'état nutritionnel de base de la population cible.
   • Identifier les habitudes alimentaires habituelles de cette population, en précisant la valeur nutritionnelle des principaux plats consommés, ainsi que leur lien avec l'état de santé physique des individus.
   • Connaître les preuves scientifiques existantes concernant la construction des déterminants (explicites et implicites) qui influencent l'axe microbiote-intestin-cerveau.
   • Évaluer l'impact psychopathologique de l'incorporation de prébiotiques et de probiotiques dans le schéma diététique-nutritionnel habituel chez les patients diagnostiqués avec le spectre de la schizophrénie.
   • Évaluer l'impact cardio-métabolique d'une planification alimentaire standardisée à haute teneur en prébiotiques et probiotiques, adaptée aux caractéristiques inhérentes à la population psychiatrique.
   • Élaborer et valider un programme qui permet de détecter les domaines d'amélioration, d'établir des stratégies d'évaluation et un plan d'action approprié en santé mentale, qui permet des soins diététiques adéquats grâce à l'utilisation de psychobiotiques.

3. MATÉRIEL ET MÉTHODES

   3.1. Étudier le design

   Un essai clinique à deux bras, en double aveugle, randomisé en blocs équilibrés de six mois d'intervention, sera réalisé chez des patients psychiatriques diagnostiqués avec des troubles du spectre schizophrénique (sans distinction de type) -n=50-. Le groupe témoin sera composé des participants qui recevront des conseils diététiques conventionnels (n = 25) sur une base individuelle. Dans le groupe d'intervention (n=25), ce conseil sera établi individuellement par un accompagnement nutritionnel intensif proposant un schéma alimentaire à haute teneur en prébiotiques et probiotiques. Dans les deux groupes d'intervention, du matériel pédagogique de support visuel sera utilisé lors des séances. L'intervention diététique sera conçue et supervisée par du personnel qualifié ayant des compétences reconnues pour ce type d'intervention (infirmières et diététistes) et sera convenue au moyen d'entrevues en série et de groupes de discussion. En ce sens, ces groupes de discussion seront appliqués pour améliorer l'intervention diététique-nutritionnelle établie, en garantissant sa bonne adaptation, selon la population étudiée.

   L'étude débutera par une séance de groupe pour la présentation du projet de recherche dans la consultation du centre de santé et/ou du service psychiatrique. Au cours du développement de l'étude, des données seront collectées sur l'état psychopathologique (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS- et Personal and Social Functioning Scale -PSP- scales), et le test sanguin (hémogramme, profil lipidique, etc.). Les mesures seront prises au début (basal), à trois et six mois. L'estimation du microbiote intestinal et le schéma nutritionnel habituel seront également évalués au début et à six mois, à l'aide d'un test de selles et d'un questionnaire de fréquence alimentaire (FFQ) validé, respectivement. Pour évaluer le degré d'adhésion, les participants au GI rempliront une fiche hebdomadaire spécifique des principaux plats/aliments consommés. A minima, des paramètres anthropométriques seront également analysés mensuellement (IMC, tension artérielle, fréquence cardiaque, périmètre abdominal).

   3.2. analyses statistiques

   Les variables quantitatives seront présentées avec la moyenne et l'écart-type, et les variables qualitatives seront présentées en fréquences et en pourcentages.

   Le test de Kolmogorov-Smirnov sera utilisé pour comparer la qualité de l'ajustement à une distribution normale de données provenant de variables quantitatives. Pour le contraste des hypothèses bivariées, le test t de Student sera effectué pour deux moyennes, tandis que pour les variables qualitatives, le test exact du chi carré et de Fisher sera utilisé, lorsque nécessaire. De même, pour l'analyse de trois moyennes ou plus, l'ANOVA des moyennes répétées sera utilisée. D'autre part, la corrélation entre les variables quantitatives sera vérifiée à travers le coefficient de Pearson r. Enfin, si le critère de normalité ou d'homocédasticité n'est pas satisfait, les versions non paramétriques des tests ci-dessus doivent être réalisées.

   Des régressions logistiques seront effectuées pour déterminer quelles variables peuvent déterminer l'amélioration du schéma nutritionnel et de la santé physique grâce au questionnaire sur la fréquence alimentaire, ainsi que les valeurs analytiques du sang et des selles. De même, cette analyse sera établie concernant le statut psychopathologique à travers les échelles PSP et PANSS, qui ont toutes deux des valeurs de résultat quantitatives et nominales discrètes, selon des seuils établis et une interprétation clinique. Les rapports de cotes (OR) bruts et ajustés seront calculés. La log-vraisemblance, la statistique de qualité de l'ajustement, les tests Cox et Snell R2, Nagelkerke R2 et Hosmer-Lemeshow doivent être utilisés pour évaluer l'ajustement global du modèle. L'exponentiation sera utilisée pour calculer les coefficients bêta.

   Pour toutes les analyses statistiques, une probabilité d'erreur alpha inférieure à 5 % (p

4. PLAN DE TRAVAIL

   Un calendrier d'intervention a été établi, d'une durée totale de 6 mois, qui se décompose en trois blocs :

   4.1. Bloc 1

   Ce premier bloc porte sur la sélection de la population cible selon des critères d'inclusion. Dans un premier temps, une séance collective de présentation du programme et de la méthodologie de l'étude sera réalisée. Au cours des quinze premiers jours de l'étude, un groupe de discussion avec des professionnels pour parvenir à un consensus sur l'intervention sera organisé. Par la suite, les modifications appropriées seront apportées pour améliorer et s'adapter à l'intervention diététique et nutritionnelle.

   Par conséquent, le recrutement et l'évaluation psychopathologique et nutritionnelle initiale des participants seront effectués, en utilisant l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) et l'échelle du fonctionnement personnel et social (PSP). Pour l'évaluation nutritionnelle, la détermination basale analytique et anthropométrique des patients participants sera effectuée, ainsi que l'évaluation du régime alimentaire habituel à travers un FFQ validé et un enregistrement hebdomadaire des principaux plats et aliments consommés. De même, une estimation de la flore bactérienne intestinale est nécessaire en utilisant la coproculture.

   4.2. Bloc 2

   Le deuxième bloc comprend la mise en œuvre du programme d'éducation nutritionnelle individuelle de 6 mois (associé à deux mois de renforcement pédagogique, selon le bloc 3). Il comportera huit sessions, les quatre premières étant bihebdomadaires, suivies de quatre mensuelles, auxquelles s'ajouteront quatre sessions de renforcement pédagogique aux 3 et 5 mois d'études. La durée minimale de chaque séance a été établie à 30 minutes. Cependant, cette durée pourrait être différente, compte tenu des caractéristiques des participants. Le groupe témoin sera composé des participants qui recevront des conseils diététiques standardisés. En ce sens, le contenu de l'enseignement dans le groupe d'intervention s'appuiera sur les principes généraux des conseils diététiques conventionnels de manière intensifiée, centrés sur l'acquisition de connaissances spécifiques sur :

   • - Pathologie mentale sous-jacente, modes de vie et comorbidités associées
   • - Principes immédiats : Glucides, lipides, protéines, fibres, vitamines et minéraux ; besoins énergétiques; exigences de consommation.
   • - Besoins en eau.
   • - Denrées alimentaires.
   • - Description et justification du régime prébiotique et probiotique prescrit.
   • - Techniques culinaires : conservation des propriétés du régime prébiotique et probiotique.
   • - Distribution optimale et échange d'aliments à haute teneur en prébiotiques et probiotiques.
   • - Alimentation dans des situations particulières.

   Dans l'IG et le CG, des ressources de support visuel seront utilisées pendant le développement des sessions établies.

   4.3. Bloc 3

   Enfin, pour évaluer l'efficacité de l'intervention, la modification dans le domaine nutritionnel, cardio-métabolique et psychopathologique sera appréciée. Pour ce faire, les chercheurs effectueront une détermination anthropométrique, une évaluation clinique, la performance de la culture des selles et l'étude du régime alimentaire, comme les chercheurs l'ont commenté ci-dessus.

   De même, dans ce bloc, un renforcement pédagogique (tant en IG qu'en CG) de ce qui a été traité dans le Bloc 2 sera proposé, trois et cinq mois après le début du bloc, tous les 15 jours pour l'IG et mensuellement pour le CG.

   Une fois l'intervention conclue, l'analyse des données recueillies sera effectuée, aboutissant à l'élaboration de la production scientifique et à la rédaction du rapport de recherche.

5. RÉSULTATS

   5.1.Résultats et produits attendus

   Premièrement, il est prévu d'obtenir les informations nécessaires à la détermination du régime alimentaire optimal pour les participants à l'étude, permettant ainsi le développement d'une intervention nutritionnelle à haute teneur en prébiotiques et probiotiques, adaptée à la population étudiée.

   De même, l'objectif est de s'assurer que tous les participants améliorent leur état de santé grâce à l'adaptation du mode d'alimentation, en développant l'adhésion à des modes de vie plus sains adaptés aux conditions de chaque patient.

   Enfin, il est attendu de démontrer qu'une modulation alimentaire adéquate avec une teneur élevée en prébiotiques et probiotiques, conduit à une amélioration significative de l'état nutritionnel et, par conséquent, du cardio-métabolique, des participants, médiée par le microbiote-intestin-cerveau axe. En outre, il est supposé atteindre un degré de preuve permettant d'établir la gestion nutritionnelle comme une intervention thérapeutique efficace dans le traitement psychopathologique des patients atteints de troubles du spectre de la schizophrénie, dans l'une de ses variantes.

6. IMPLICATIONS ÉTHIQUES ET JURIDIQUES

6.1. Analyse risques-avantages

A priori, étant donné que l'intervention sera basée sur l'avis d'experts et fondée sur une base scientifique solide, il n'est pas considéré que les participants à cette étude pourraient être exposés à un risque ou à un inconfort, à l'exception de la surveillance et du contrôle de santé de routine. En ce sens, il convient de noter que la plupart des contrôles établis sont déterminés par des tests non invasifs (questionnaires et échelles validés, mesures anthropométriques, coproculture, etc.), minimisant l'inconfort causé lors de l'élaboration de l'intervention. D'autre part, en tant que mesure invasive, les éventuels effets secondaires dérivés de l'extraction de sang par ponction veineuse doivent être mis en évidence. De tels effets sont peu fréquents, mais devraient-ils apparaître, notamment des étourdissements, des douleurs ou des hématomes, entre autres.

En termes de bénéfice, que les participants soient affectés à l'IG ou au CG, le type d'intervention réalisée, qu'il s'agisse de conseils diététiques conventionnels ou d'un programme éducatif à forte teneur en prébiotiques et probiotiques, cherchera à modifier les modes de vie vers des modes de vie plus sains. ceux, médiés par l'amélioration du régime alimentaire.

Par ailleurs, s'il est évident que les participants affectés à l'IG présentent des résultats significatifs sur le plan nutritionnel, cardio-métabolique et psychopathologique, une solution rentable aura été trouvée pour le système de santé, permettant aux personnes diagnostiquées avec des troubles du spectre schizophrénique d'avoir accès aux plans d'amélioration de l'hygiène de vie et à une meilleure tolérance aux traitements psychopharmacologiques. Cette découverte pourrait alléger le nombre de consultations psychiatriques nécessitées par la nécessité d'ajustements posologiques et/ou les problèmes de santé physique associés. Ainsi, une solution sera proposée aux problèmes d'accessibilité (géographique, économique, etc.), de niveau de dysfonctionnement et de morbimortalité, à forte incidence dans cette population psychiatrique.

6.2. Principes éthiques

L'étude sera menée dans le respect des principes fondamentaux établis dans la Déclaration d'Helsinki (1964), la Convention du Conseil de l'Europe sur les droits de l'homme et la biomédecine (1997), la Déclaration universelle de l'UNESCO sur le génome humain et les droits de l'homme (1997). Les recherches suivront également les exigences établies par la législation espagnole (loi organique 3/2018 du 5 décembre sur la protection des données personnelles et la garantie des droits numériques et loi 41/2002 du 14 novembre), qui est la loi fondamentale régissant l'autonomie du patient et droits et obligations dans le domaine de l'information et de la documentation cliniques. Toutes les informations analysées par l'investigateur principal de cette étude sont soumises au maintien du secret professionnel.

Dans tous les cas, chaque participant se verra attribuer un code en tant que registre, où toutes les données relatives seront mécanisées de manière anonyme, délimitant l'accès à la base de données uniquement au personnel lié au développement de l'étude, autorisation préalable du enquêteur qui en a la charge.

6.3. Consentement éclairé Les données ne seront collectées que sur les sujets qui ont préalablement signé le formulaire de consentement éclairé, qui est inclus dans la fiche d'information du patient/représentant légal (ANNEXES : annexes I et II), incluse dans la présentation du projet de recherche.