Efficacia della modulazione dietetica prebiotica e probiotica nei disturbi schizofrenici

1. INTRODUZIONE

   1.1. Framework teorico

   La schizofrenia è una malattia mentale cronica caratterizzata da una significativa eterogeneità clinica e da una lunga evoluzione nel tempo, determinata da periodi di esacerbazione psicotica e fasi di stabilizzazione. La semiologia di questa entità nosologica è stabilita in sintomi positivi e negativi, con livelli variabili di disfunzione e presentazione clinica, e con un impatto essenziale sulla qualità della vita del paziente. Analogamente, attorno allo spettro schizofrenico, spicca l'esistenza del deficit neurocognitivo associato, con prevalenza dei disturbi del funzionamento sociale e lavorativo, nonché un significativo grado di disorganizzazione.

   Molte teorie hanno cercato di chiarire l'origine della schizofrenia, dove la complessità della sua eziopatogenesi è un fattore determinante per stabilire un approccio terapeutico appropriato, specifico ed efficace. Tuttavia, nonostante numerose premesse eziologiche definite, l'ipotesi dopaminergica è considerata la via finale comune a tutte, convergendo numerosi meccanismi patogenetici associati, dove spiccano l'infiammazione sistemica di basso grado e lo stress ossidativo.

   Indubbiamente, l'approccio terapeutico tradizionale ha percepito il ruolo della nutrizione come un intervento minore in psichiatria, specialmente nei disturbi psicotici come la schizofrenia. Tuttavia, i progressi stabiliti nell'ultimo decennio, principalmente associati allo sviluppo della teoria dell'olobionte e all'evoluzione della metagenomica, nonché la presenza di nuovi modelli alimentari di bassa qualità nutrizionale in diverse società occidentali, hanno contribuito in modo significativo alla comprensione globale del ruolo dei pattern nutrizionali sul funzionamento del Sistema Nervoso Centrale (SNC), nonché sui possibili meccanismi o percorsi eziologici dei disturbi psichiatrici.

   A questo proposito, è necessario evidenziare il ruolo del microbiota intestinale (MI) e l'intima relazione che esso esercita sulle numerose funzioni dell'organismo, come lo sviluppo e la maturazione del SNC, l'alimentazione, la risposta immunitaria o l'infiammazione sistemica. Questo effetto viene effettuato attraverso vari percorsi di comunicazione stabiliti: nervo vagale (primario), ormoni intestinali, citochine, esosomi e microRNA. Pertanto, l'esistenza di possibili modificazioni nella concentrazione di questo biota (considerando concentrazioni medie intorno a 10^13 CFU/g), può innescare alterazioni omeostatiche o aggravare condizioni patogene, un fatto comunemente chiamato disbiosi. Questa concentrazione di microbiota è fondamentalmente determinata da modelli dietetici, fattori genetici, antibiotici iatrogeni, tipo di allattamento al seno (materno o artificiale), età, esercizio fisico e stress continuo, tra gli altri.

   Come conseguenza di queste scoperte emerge il concetto di "Asse Microbiota-Intestino-Cervello". Questo termine si riferisce alla via di comunicazione bidirezionale stabilita tra il SNC, il tratto gastrointestinale e l'IM, mediata dai metaboliti microbici di prodotti alimentari come fibre alimentari, triptofano o arginina, nonché da meccanismi endocrini e neuronali. La stretta relazione stabilita tra IM e CNS risiede nella produzione di una moltitudine di neurotrasmettitori essenziali per il normale funzionamento neuronale, come la serotonina, il GABA, la dopamina o la noradrenalina, tra gli altri. Allo stesso modo, l'IM esercita funzioni trofiche, metaboliche e protettive essenziali, che sono un fattore determinante nella normale funzione neuropsichiatrica.

   Quindi, secondo la teoria dell'infiammazione sistemica di basso grado, quando si verifica uno stato di disbiosi nel simbionte MI, si genera una cascata di agenti pro-infiammatori, come il lipopolisaccaride (LPS), un'endotossina batterica, in grado di modificare sia il l'integrità e la permeabilità degli enterociti. Questa alterazione innesca il rilascio di citochine pro-infiammatorie (fattore di necrosi tumorale ἀ [TNF-ἀ] o interleuchine di tipo 6 o 1ß [IL-6, IL-1ß], entrambe in grado di alterare l'integrità dei tessuti intestinali), originando sinergie tra infiammazione, aumento dello stress ossidativo e squilibrio dell'omeostasi energetica. Questa cascata di reazioni provoca un aumento della neurodegenerazione e dell'eccitotossicità, mediate dal nervo vago. Pertanto, è stato dimostrato che l'attivazione di uno stato di bassa infiammazione è correlata a una prognosi peggiore della schizofrenia per quanto riguarda i sintomi positivi e negativi, le prestazioni cognitive e la perdita di volume cerebrale. Allo stesso modo, sono state descritte alterazioni in specifiche citochine pro-infiammatorie o marcatori di stato, specialmente nelle ricadute psicotiche o nelle fasi prodromiche (IL-6, TGF-ß, tra gli altri), così come una diminuzione della loro concentrazione dopo l'introduzione del trattamento antipsicotico. , con conseguente miglioramento clinico.

   1.2. Giustificazione

   La produzione scientifica esistente mostra un alto tasso di disabilità e morbilità nelle persone affette da qualche disturbo psichiatrico rispetto al resto della popolazione clinica generale, specialmente in quei pazienti con un disturbo mentale grave e di lunga durata (LTMD), evidenziando disfunzioni dell'apparato psicotico e spettro affettivo: schizofrenia e disturbo bipolare (rispettivamente). Questo tasso di morbilità e mortalità nella popolazione psichiatrica è fino al 20% più alto e, quantitativamente, rappresenta una media di 25 anni di vita persi. Inoltre, i pazienti con LTMD hanno un'aspettativa di vita inferiore al 20% (57 anni negli uomini e 65 anni nelle donne). Si stima che il rischio relativo (RR) di questa malattia sia superiore di 2,41 per la mortalità per qualsiasi causa, che comprende principalmente malattie cardiovascolari, infettive, respiratorie ed endocrine (60% dei decessi prematuri in questa popolazione clinica). Inoltre, le principali cause accertate di mortalità sono strettamente legate allo sviluppo della sindrome metabolica (SM), chiamata anche sindrome da insulino-resistenza. La SM è considerata un fattore determinante per la salute fisica del paziente, triplicando l'incidenza delle malattie cardio-metaboliche.

   I principali determinanti eziopatogenetici di questo fatto sono i fattori insiti nella malattia stessa, oltre a fattori genetici, resistenza a cure adeguate in termini di salute fisica e stili di vita seguiti da questi pazienti (molto lontani da quelli considerati sani).

   Nonostante l'entità e la gravità del problema, gli interventi volti a modificare gli stili di vita non svolgono un ruolo essenziale nella terapia e non fanno parte della normale pratica clinica con la popolazione psichiatrica. Questo fatto potrebbe essere spiegato dalla mancanza di comprensione dei molteplici meccanismi e fattori eziologici coinvolti nella neurogenesi della schizofrenia, e porta ad un approccio multidisciplinare, ma essenzialmente psicofarmacologico e psicoterapeutico. È quindi fondamentale affrontare fattori modificabili come i modelli alimentari, che si sono dimostrati un intervento terapeutico efficace per migliorare sia la disfunzione psicopatologica che la salute fisica dei soggetti e possono essere considerati un'aggiunta all'approccio terapeutico convenzionale.

   In tal senso, alcuni interventi dietetici svolti per modulare il microbiota intestinale nei disturbi psicotici attraverso l'utilizzo dei cosiddetti "psicobiotici". Con questo termine si intende l'insieme di sostanze che includono probiotici e/o prebiotici e la cui somministrazione provoca benefici per la salute nei pazienti psichiatrici. I probiotici comprendono microrganismi del biota intestinale, che, forniti in quantità adeguate, offrono un beneficio per l'ospite (evidenziando i generi Lactobacillus e Bifidobacterium, tra gli altri). I prebiotici sono invece fibre alimentari non digeribili (principalmente fruttooligosaccaridi e oligosaccaridi, inulina o pectine), che sono sostanze che promuovono la crescita e lo sviluppo ottimale dei probiotici nel tratto gastrointestinale, riducendo il microbiota patogeno, attraverso la produzione di acidi grassi (SCFA).

   Vale la pena notare il crescente sforzo per evidenziare il ruolo svolto dai prebiotici e/o dai probiotici nell'asse microbiota-intestino-cervello, che è attualmente un rilevante oggetto di studio. A questo proposito, un'adeguata pianificazione dietetica nei pazienti psichiatrici con disfunzione psicopatologica ea rischio di sindrome metabolica iatrogena, potrebbe essere considerata come terapia di scelta in questi soggetti, migliorando quadri clinici alterati e difficoltà nelle prestazioni vitali e funzionali del paziente. Allo stesso modo, un'adeguata gestione nutrizionale potrebbe essere utilizzata in aggiunta alla farmacoterapia antipsicotica e all'approccio cardio-metabolico, riducendo il numero di farmaci omeostatici o addirittura sostituendoli nei casi di intolleranza nella popolazione target.

   In sintesi, il futuro dello sviluppo della Salute Mentale è determinato dalla necessità di un approccio multimodale, dove i fattori nutrizionali rappresentano la pietra angolare per il raggiungimento di risultati ottimali in termini di salute, livello di funzionalità e, quindi, qualità di vita dei pazienti. Allo stesso modo, la modulazione dietetica ha il valore aggiunto di migliorare la morbilità e la mortalità associate alla schizofrenia, con livelli ottimali in termini di rapporto costo-efficacia, migliori di quelli mostrati dagli approcci attualmente utilizzati.

2. DOMANDA E OBIETTIVI DELLA RICERCA

   La modulazione del modello dietetico attraverso l'incorporazione ottimale di prebiotici e probiotici potrebbe migliorare lo stato nutrizionale e cardio-metabolico dei pazienti con diagnosi di disturbi dello spettro schizofrenico, nonché migliorare il loro impatto clinico in termini psicopatologici?

   2.1. Ricerca ipotesi o supposizioni

   L'integrazione di fibre alimentari non digeribili e latticini fermentati nel modello alimentare convenzionale della popolazione psichiatrica con diagnosi di schizofrenia (in qualsiasi sua variante), può migliorare lo stato nutrizionale e, di conseguenza, il livello di salute fisica di questi pazienti. Allo stesso modo, questo contenuto prebiotico e probiotico consentirebbe il miglioramento dello stato psicopatologico in quelle aree cliniche alterate dal disturbo mentale sottostante.

   2.2. Obiettivi

   2.2.1. Obiettivo principale

   - Determinazione dell'efficacia nutrizionale e cardio-metabolica di un intervento dietetico prebiotico e probiotico in pazienti con disturbi dello spettro schizofrenico

   2.2.2. Obiettivi specifici

   • Determinare lo stato nutrizionale di base della popolazione target.
   • Identificare i modelli alimentari abituali in questa popolazione, chiarendo il valore nutrizionale dei principali piatti consumati, nonché il loro legame con lo stato di salute fisica degli individui.
   • Conoscere le evidenze scientifiche esistenti circa la costruzione dei determinanti (espliciti e impliciti) che influenzano l'asse microbiota-intestino-cervello.
   • Valutare l'impatto psicopatologico dell'incorporazione di prebiotici e probiotici nel modello dietetico-nutrizionale abituale in pazienti con diagnosi di spettro della schizofrenia.
   • Valutare l'impatto cardio-metabolico di una pianificazione alimentare standardizzata ad alto contenuto di prebiotici e probiotici, adattata alle caratteristiche intrinseche della popolazione psichiatrica.
   • Sviluppare e convalidare un programma che consenta di individuare aree di miglioramento, stabilire strategie di valutazione e un piano d'azione appropriato in Salute Mentale, che consenta un'adeguata cura dietetica attraverso l'uso di psicobiotici.

3. MATERIALE E METODI

   3.1. Progettazione dello studio

   Uno studio clinico a due bracci, in doppio cieco, randomizzato in blocchi bilanciati di sei mesi di intervento, sarà condotto in pazienti psichiatrici con diagnosi di disturbi dello spettro schizofrenico (senza distinzione per tipo) -n=50-. Il gruppo di controllo sarà composto da quei partecipanti che riceveranno consigli dietetici convenzionali (n=25) su base individuale. Nel gruppo di intervento (n=25), questo consiglio sarà stabilito individualmente attraverso una guida nutrizionale intensiva che offre un modello alimentare con un alto contenuto di prebiotici e probiotici. In entrambi i gruppi di intervento verrà utilizzato durante le sessioni materiale didattico di supporto visivo. L'intervento dietetico sarà progettato e supervisionato da personale qualificato con riconosciute competenze per questo tipo di intervento (infermieri e dietisti) e sarà concordato attraverso colloqui seriali e focus group. In tal senso, questi focus group saranno applicati per migliorare l'intervento dietetico-nutrizionale stabilito, garantendone il corretto adattamento, in funzione della popolazione in studio.

   Lo studio inizierà con una sessione di gruppo per la presentazione del progetto di ricerca presso il consultorio del centro di salute e/o del servizio psichiatrico. Durante lo sviluppo dello studio, verranno raccolti dati sullo stato psicopatologico (scale Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS- e Personal and Social Functioning Scale -PSP-) e analisi del sangue (emogramma, profilo lipidico, ecc.). Le misure saranno prese all'inizio (basale), a tre e sei mesi. La stima del microbiota intestinale e il normale schema nutrizionale saranno valutati anche all'inizio e a sei mesi, utilizzando rispettivamente un test delle feci e un questionario sulla frequenza alimentare (FFQ) convalidato. Per valutare il grado di adesione, i partecipanti al GI compileranno un apposito registro settimanale dei principali piatti/alimenti consumati. Almeno mensilmente verranno analizzati anche i parametri antropometrici (BMI, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, perimetro addominale).

   3.2. analisi statistica

   Le variabili quantitative saranno presentate con media e deviazione standard e le variabili qualitative saranno mostrate in frequenze e percentuali.

   Il test di Kolmogorov-Smirnov sarà utilizzato per confrontare la bontà dell'adattamento con una normale distribuzione di dati da variabili quantitative. Per la contrapposizione di ipotesi bivariate si utilizzerà il test t di Student per due medie, mentre per le variabili qualitative si utilizzerà, quando necessario, il Chi-Quadro e il test esatto di Fisher. Analogamente, per l'analisi di tre o più medie, verrà utilizzata l'ANOVA delle medie ripetute. La correlazione tra variabili quantitative sarà invece verificata attraverso il coefficiente di Pearson r. Infine, se il criterio di normalità o omocedasticità non è soddisfatto, devono essere eseguite le versioni non parametriche dei test di cui sopra.

   Verranno effettuate regressioni logistiche per determinare quali variabili possono determinare il miglioramento del modello nutrizionale e della salute fisica attraverso il Food Frequency Questionnaire, nonché i valori analitici del sangue e delle feci. Allo stesso modo, questa analisi sarà stabilita riguardo allo stato psicopatologico attraverso le scale PSP e PANSS, entrambe dotate di valori di risultato quantitativi e nominali discreti, secondo punti di cut-off stabiliti e interpretazione clinica. Verranno calcolati gli odds ratio (OR) grezzi e rettificati. Verosimiglianza logaritmica, statistica della bontà dell'adattamento, test di Cox e Snell R2, Nagelkerke R2 e Hosmer-Lemeshow dovrebbero essere utilizzati per valutare l'adattamento complessivo del modello. L'elevamento a potenza verrà utilizzato per calcolare i coefficienti beta.

   Per tutte le analisi statistiche, una probabilità di errore alfa inferiore al 5% (p

4. PIANO DI LAVORO

   È stato stabilito un programma di intervento, della durata complessiva di 6 mesi, suddiviso in tre blocchi:

   4.1. Blocco 1

   Questo primo blocco si concentra sulla selezione della popolazione target in base a criteri di inclusione. In primo luogo, si svolgerà una sessione di gruppo per presentare il programma e la metodologia dello studio. Durante i primi quindici giorni dello studio si terrà un focus group con professionisti per raggiungere un consenso sull'intervento. Successivamente, verranno apportate le opportune modifiche per migliorare e adeguarsi all'intervento dietetico e nutrizionale.

   Di conseguenza, verrà effettuato il reclutamento e la valutazione psicopatologica e nutrizionale iniziale dei partecipanti, utilizzando la Scala delle sindromi positive e negative (PANSS) e la Scala del funzionamento personale e sociale (PSP). Per la valutazione nutrizionale verrà effettuata la determinazione basale analitica e antropometrica dei pazienti partecipanti, nonché la valutazione del modello alimentare abituale attraverso un FFQ validato e un registro settimanale dei principali piatti e alimenti consumati. Allo stesso modo, è necessaria una stima della flora batterica intestinale mediante coltura fecale.

   4.2. Blocco 2

   Il secondo blocco comprende l'attuazione del programma individuale di educazione alimentare della durata di 6 mesi (associato a due mesi di rinforzo educativo, secondo il blocco 3). Si articolerà in otto sessioni, le prime quattro bisettimanali, seguite da quattro mensili, alle quali si aggiungeranno quattro sessioni di rinforzo didattico ai 3 e 5 mesi di studio. La durata minima di ciascuna sessione è stata stabilita in 30 minuti. Tuttavia, questa durata potrebbe essere diversa, considerando le caratteristiche dei partecipanti. Il gruppo di controllo sarà composto da quei partecipanti che riceveranno consigli dietetici standardizzati. In tal senso, i contenuti educativi nel gruppo di intervento si baseranno sui principi generali della consulenza dietetica convenzionale in maniera intensificata, centrata sull'acquisizione di conoscenze specifiche su:

   • - Patologia mentale sottostante, stili di vita e comorbidità associate
   • - Principi immediati: Carboidrati, lipidi, proteine, fibre, vitamine e minerali; fabbisogno energetico; esigenze di consumo.
   • - Requisiti idrici.
   • - Prodotti alimentari.
   • - Descrizione e giustificazione della dieta prebiotica e probiotica prescritta.
   • - Tecniche culinarie: conservazione delle proprietà della dieta prebiotica e probiotica.
   • - Ottima distribuzione e interscambio di alimenti ad alto contenuto di prebiotici e probiotici.
   • - Alimentazione in situazioni particolari.

   Sia nell'IG che nel CG, le risorse di supporto visivo saranno utilizzate durante lo sviluppo delle sessioni stabilite.

   4.3. Blocco 3

   Infine, per valutare l'efficacia dell'intervento, saranno valutate le modificazioni nell'area nutrizionale, cardio-metabolica e psicopatologica. Per fare ciò, i ricercatori eseguiranno la determinazione antropometrica, la valutazione clinica, l'esecuzione della coltura delle feci e lo studio del modello dietetico, come hanno commentato sopra i ricercatori.

   Allo stesso modo, in questo blocco, verrà offerto un rinforzo educativo (sia in IG che in CG) di quanto trattato nel Blocco 2, tre e cinque mesi dopo l'inizio del blocco, ogni 15 giorni per l'IG e mensilmente per il CG.

   Una volta concluso l'intervento, si procederà all'analisi dei dati raccolti, culminata nello sviluppo della produzione scientifica e nella stesura del rapporto di ricerca.

5. RISULTATI

   5.1.Risultati attesi e realizzazioni

   In primo luogo, si prevede di ottenere le informazioni necessarie per la determinazione del modello alimentare ottimale per i partecipanti allo studio, consentendo così lo sviluppo di un intervento nutrizionale ad alto contenuto di prebiotici e probiotici, appropriato per la popolazione oggetto di studio.

   Allo stesso modo, l'obiettivo è garantire che tutti i partecipanti migliorino il proprio stato di salute attraverso l'adattamento del modello alimentare, sviluppando l'adesione a stili di vita più sani adattati alle condizioni di ciascun paziente.

   Infine, si prevede di dimostrare che un'adeguata modulazione dietetica ad alto contenuto di prebiotici e probiotici, porta ad un significativo miglioramento dello stato nutrizionale e, quindi, cardio-metabolico, dei partecipanti, mediato dal microbiota-intestino-cervello asse. Inoltre, si presume di raggiungere un grado di evidenza che consenta di stabilire la gestione nutrizionale come un efficace intervento terapeutico nel trattamento psicopatologico dei pazienti con disturbi dello spettro schizofrenico, in qualsiasi sua variante.

6. IMPLICAZIONI ETICHE E GIURIDICHE

6.1. Analisi rischi-benefici

A priori, poiché l'intervento sarà basato sull'opinione di esperti e fondato su una solida base scientifica, non si ritiene che i partecipanti a questo studio possano essere esposti ad alcun rischio o disagio, ad eccezione del monitoraggio e del controllo sanitario di routine. In questo senso, va notato che la maggior parte dei controlli stabiliti sono determinati da test non invasivi (questionari e scale validate, misurazioni antropometriche, coltura delle feci, ecc.), riducendo al minimo il disagio causato durante lo sviluppo dell'intervento. D'altra parte, come misura invasiva, vanno evidenziati i possibili effetti collaterali derivanti dal prelievo di sangue mediante puntura venosa. Tali effetti sono stabiliti raramente, ma dovrebbero apparire, tra cui vertigini, dolore o ematomi, tra gli altri.

In termini di beneficio, indipendentemente dal fatto che i partecipanti siano assegnati all'IG o al CG, il tipo di intervento effettuato, sia che si tratti di consigli dietetici convenzionali o di un programma educativo ad alto contenuto di prebiotici e probiotici, cercherà di modificare gli stili di vita verso più sani quelli, mediati dal miglioramento del modello alimentare.

Inoltre, se è evidente che i partecipanti assegnati all'IG presentano risultati significativi in ​​termini nutrizionali, cardio-metabolici e psicopatologici, sarà stata trovata una soluzione economicamente efficiente per il sistema sanitario, consentendo alle persone con diagnosi di disturbi dello spettro schizofrenico di accedere a piani di miglioramento dello stile di vita e una migliore tollerabilità al trattamento psicofarmacologico. Questa scoperta potrebbe alleviare il numero di consultazioni psichiatriche richieste dalla necessità di aggiustamenti del dosaggio e/o problemi di salute fisica associati. In questo modo si offrirà una soluzione ai problemi di accessibilità (geografica, economica, ecc.), livello di disfunzionalità e morbimortalità, di alta incidenza in questa popolazione psichiatrica.

6.2. Principi etici

Lo studio sarà condotto nel rispetto dei principi fondamentali stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki (1964), nella Convenzione del Consiglio d'Europa sui Diritti Umani e la Biomedicina (1997), nella Dichiarazione Universale dell'UNESCO sul Genoma Umano e sui Diritti Umani (1997). Le ricerche seguiranno anche i requisiti stabiliti dalla legislazione spagnola (legge organica 3/2018 del 5 dicembre sulla protezione dei dati personali e la garanzia dei diritti digitali e legge 41/2002 del 14 novembre), che è la legge fondamentale che regola l'autonomia del paziente e diritti e doveri in materia di informazione e documentazione clinica. Tutte le informazioni analizzate dal ricercatore principale di questo studio sono soggette al mantenimento del segreto professionale.

Ad ogni partecipante verrà comunque assegnato un codice anagrafico, dove tutti i relativi dati saranno meccanizzati in maniera anonima, delimitando l'accesso al database solo al personale legato allo sviluppo dello studio, previa autorizzazione del investigatore che se ne occupa.

6.3. Consenso informato I dati saranno raccolti solo da quei soggetti che hanno precedentemente firmato il modulo di consenso informato, che è incluso nella Scheda informativa del paziente/legale rappresentante (ALLEGATI: Allegato I e II), inclusa nella presentazione del progetto di ricerca.