Effekten av prebiotisk og probiotisk diettmodulering ved schizofrene lidelser

1. INTRODUKSJON

   1.1. Teoretisk rammeverk

   Schizofreni er en kronisk psykisk sykdom preget av betydelig klinisk heterogenitet og en lang utvikling over tid, bestemt av perioder med psykotisk forverring og stabiliseringsfaser. Semiologien til denne nosologiske enheten er etablert i positive og negative symptomer, med varierende nivåer av dysfunksjon og klinisk presentasjon, og har en vesentlig innvirkning på pasientens livskvalitet. På samme måte, rundt det schizofrene spekteret, skiller eksistensen av den tilknyttede nevrokognitive svekkelsen seg ut, og råder over forstyrrelser i sosial og yrkesmessig funksjon, samt en betydelig grad av desorganisering.

   Mange teorier har forsøkt å belyse opprinnelsen til schizofreni, der kompleksiteten av dens etiopatogenese er en avgjørende faktor for å etablere en passende, spesifikk og effektiv terapeutisk tilnærming. Til tross for mange definerte etiologiske premisser, regnes den dopaminerge hypotesen som den endelige vanlige veien for dem alle, og konvergerer en rekke assosierte patogene mekanismer, der lavgradig systemisk betennelse og oksidativt stress skiller seg ut.

   Uten tvil har den tradisjonelle terapeutiske tilnærmingen oppfattet ernæringens rolle som en mindre intervensjon i psykiatrien, spesielt ved psykotiske lidelser som schizofreni. Imidlertid har fremskrittene som er etablert det siste tiåret, hovedsakelig assosiert med utviklingen av holobionte-teorien og utviklingen av metagenomikk, samt tilstedeværelsen av nye kostholdsmønstre med lav ernæringskvalitet i forskjellige vestlige samfunn, bidratt betydelig til den globale forståelsen av rollen til ernæringsmønstre på funksjonen til sentralnervesystemet (CNS), så vel som på mulige mekanismer eller etiologiske veier for psykiatriske lidelser.

   I denne forbindelse er det nødvendig å fremheve rollen til tarmmikrobiotaen (IM) og det intime forholdet den utøver på de mange funksjonene i kroppen, for eksempel utvikling og modning av CNS, ernæring, immunrespons eller systemisk betennelse. Denne effekten utføres gjennom ulike etablerte kommunikasjonsveier: vagusnerven (primær), tarmhormoner, cytokiner, eksosomer og mikroRNA. Således kan eksistensen av mulige modifikasjoner i konsentrasjonen av denne biotaen (vurderer gjennomsnittlige konsentrasjoner rundt 10^13 CFU/g), utløse homeostatiske endringer eller forverre patogene tilstander, et faktum som vanligvis kalles dysbiose. Denne konsentrasjonen av mikrobiota er fundamentalt bestemt av kostholdsmønstre, genetiske faktorer, iatrogen antibiotika, type amming (mors eller formel), alder, trening og kontinuerlig stress, blant andre.

   Som en konsekvens av disse oppdagelsene dukker konseptet "Microbiota-Tarm-Brain Axis" opp. Dette begrepet refererer til den toveis kommunikasjonsveien etablert mellom CNS, mage-tarmkanalen og MI, formidlet av de mikrobielle metabolittene til kostholdsprodukter som kostfiber, tryptofan eller arginin, samt av endokrine og nevronale mekanismer. Det nære forholdet som er etablert mellom MI og CNS ligger i produksjonen av en mengde nevrotransmittere som er essensielle for normal nevronal funksjon, slik som serotonin, GABA, dopamin eller noradrenalin, blant andre. På samme måte utøver MI essensielle trofiske, metabolske og beskyttende funksjoner, som er en avgjørende faktor i den normale nevropsykiatriske funksjonen.

   I henhold til teorien om lavgradig systemisk betennelse, når en tilstand av dysbiose oppstår i symbioten MI, genererer den en kaskade av pro-inflammatoriske midler, slik som lipopolysakkarid (LPS), et bakterielt endotoksin, som er i stand til å modifisere både integritet og permeabiliteten til enterocytter. Denne endringen utløser frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner (tumornekrosefaktor ἀ [TNF-ἀ] eller interleukiner type 6 eller 1ß [IL-6, IL-1ß], begge i stand til å endre integritet av tarmvev), som oppstår synergier mellom betennelse, økt oksidativt stress og ubalanse av energisk homeostase. Denne kaskaden av reaksjoner forårsaker en økning i nevrodegenerasjon og eksitotoksisitet, mediert av vagusnerven. Dermed har det vist seg at aktivering av en tilstand med lav betennelse er relatert til en dårligere prognose for schizofreni angående positive og negative symptomer, kognitiv ytelse og tap av hjernevolum. Tilsvarende er endringer i spesifikke pro-inflammatoriske cytokiner eller tilstandsmarkører beskrevet, spesielt i psykotiske tilbakefall eller prodromale faser (bl.a. IL-6, TGF-ß), samt en reduksjon i deres konsentrasjon etter introduksjon av antipsykotisk behandling , med påfølgende klinisk forbedring.

   1.2. Berettigelse

   Eksisterende vitenskapelig produksjon viser en høy grad av funksjonshemming og morbimortalitet hos personer som lider av en eller annen psykiatrisk lidelse som gjelder resten av den generelle kliniske befolkningen, spesielt hos de pasientene med en alvorlig og langvarig psykisk lidelse (LTMD), og fremhever dysfunksjoner av psykotiske og affektivt spektrum: schizofreni og bipolar lidelse (henholdsvis). Denne sykelighets- og dødelighetsraten i den psykiatriske befolkningen er opptil 20 % høyere og representerer, kvantitativt, et gjennomsnitt på 25 tapte leveår. Dessuten har pasienter med LTMD en forventet levealder på mindre enn 20 % (57 år hos menn og 65 år hos kvinner). Det er anslått at den relative risikoen (RR) for denne sykdommen er 2,41 høyere for dødelighet av alle årsaker, disse består hovedsakelig av kardiovaskulære, infeksjonssykdommer, luftveis- og endokrine sykdommer (60 % av for tidlig død i denne kliniske populasjonen). Dessuten er de ledende etablerte årsakene til dødelighet nært knyttet til utviklingen av det metabolske syndromet (MS), også kalt insulinresistenssyndrom. MS anses som en avgjørende faktor for den fysiske helsen til pasienten, og tredobler forekomsten av kardiometabolske sykdommer.

   De viktigste etiopatogene determinantene for dette faktum er faktorene som er iboende til selve sykdommen, så vel som genetiske faktorer, motstand mot tilstrekkelig omsorg når det gjelder fysisk helse og livsstil fulgt av disse pasientene (langt unna de som anses som sunne).

   Til tross for omfanget og alvorlighetsgraden av problemet, spiller intervensjoner rettet mot å endre livsstil ikke en vesentlig rolle i terapi og er ikke en del av den vanlige kliniske praksisen med den psykiatriske befolkningen. Dette faktum kan forklares med mangelen på forståelse av de mange mekanismene og etiologiske faktorene som er involvert i nevrogenese av schizofreni, og fører til en tverrfaglig tilnærming, men i hovedsak psykofarmakologisk og psykoterapeutisk. Det er derfor viktig å adressere modifiserbare faktorer som kostholdsmønstre, som har vist seg å være en effektiv terapeutisk intervensjon for å forbedre både den psykopatologiske dysfunksjonen og den fysiske helsen til forsøkspersonene og kan betraktes som et tillegg til den konvensjonelle terapeutiske tilnærmingen.

   I denne forstand er noen diettintervensjoner utført for å modulere tarmmikrobiota ved psykotiske lidelser ved bruk av såkalte "psykobiotika". Dette begrepet refererer til settet med stoffer som inkluderer probiotika og/eller prebiotika og hvis administrering gir helsegevinster hos psykiatriske pasienter. Probiotika inkluderer mikroorganismer i tarmbiotaen, som, gitt i tilstrekkelige mengder, gir en fordel for verten (fremhever blant annet slektene Lactobacillus og Bifidobacterium). På den annen side er prebiotika ikke-fordøyelige kostfiber (hovedsakelig fruktooligosakkarider og oligosakkarider, inulin eller pektiner), som er stoffer som fremmer optimal vekst og utvikling av probiotika i mage-tarmkanalen, reduserer patogen mikrobiota, gjennom produksjon av kortkjedet fettsyrer (SCFA).

   Det er verdt å merke seg den økende innsatsen for å fremheve rollen som prebiotika og/eller probiotika spiller i mikrobiota-tarm-hjerne-aksen, som for tiden er et relevant studieobjekt. I denne forbindelse kan adekvat kostholdsplanlegging hos psykiatriske pasienter med psykopatologisk dysfunksjon og risiko for iatrogent metabolsk syndrom betraktes som en valgfri terapi i disse fagene, som forbedrer endrede kliniske mønstre og vanskeligheter med pasientens vitale og funksjonelle ytelse. Tilsvarende kan adekvat ernæringsbehandling brukes som et tillegg til antipsykotisk farmakoterapi og den kardiometabolske tilnærmingen, redusere antall homeostatiske legemidler eller til og med erstatte dem i tilfeller av intoleranse i målpopulasjonen.

   Kort sagt, fremtiden for utviklingen av Mental Helse bestemmes av behovet for en multimodal tilnærming, der ernæringsfaktorer representerer hjørnesteinen for å oppnå optimale resultater i helse, funksjonsnivå og dermed pasientens livskvalitet. På samme måte har kostholdsmodulering merverdien av å forbedre sykelighet og dødelighet assosiert med schizofreni, med optimale nivåer når det gjelder kostnadseffektivitet, bedre enn de tilnærmingene som brukes i dag.

2. FORSKNINGSSPØRSMÅL OG MÅL

   Kan moduleringen av kostholdsmønsteret gjennom optimal inkorporering av prebiotika og probiotika forbedre den ernæringsmessige og kardiometabolske statusen til pasienter diagnostisert med schizofrenispekterforstyrrelser, samt forbedre deres kliniske innvirkning i psykopatologiske termer?

   2.1. Undersøk hypoteser eller antakelser

   Integreringen av ikke-fordøyelig kostfiber og fermenterte meieriprodukter i det konvensjonelle spisemønsteret til den psykiatriske befolkningen diagnostisert med schizofreni (i alle varianter), kan forbedre ernæringsstatusen og, følgelig, nivået av fysisk helse til disse pasientene. På samme måte vil dette prebiotiske og probiotiske innholdet tillate forbedring av den psykopatologiske tilstanden i de kliniske områdene som er endret av den underliggende psykiske lidelsen.

   2.2. Mål

   2.2.1. Hovedoppgave

   - Bestemmelse av den ernæringsmessige og kardiometabolske effekten av en prebiotisk og probiotisk diettintervensjon hos pasienter med schizofrenispekterforstyrrelser

   2.2.2. Spesifikke mål

   • For å bestemme den grunnleggende ernæringsstatusen til målpopulasjonen.
   • For å identifisere de vanlige kostholdsmønstrene i denne populasjonen, klargjøre ernæringsverdien til hovedrettene som konsumeres, samt deres sammenheng med den fysiske helsetilstanden til individer.
   • Å kjenne de eksisterende vitenskapelige bevisene angående konstruksjonen av determinanter (eksplisitt og implisitt) som påvirker mikrobiota-tarm-hjerne-aksen.
   • For å evaluere den psykopatologiske virkningen av inkorporering av prebiotika og probiotika i det vanlige diett-ernæringsmønsteret hos pasienter diagnostisert med spekteret av schizofreni.
   • For å evaluere den kardio-metabolske effekten av en standardisert kostholdsplanlegging med høyt prebiotisk og probiotisk innhold, tilpasset de iboende egenskapene til den psykiatriske befolkningen.
   • Å utvikle og validere et program som gjør det mulig å oppdage forbedringsområder, etablere vurderingsstrategier og en hensiktsmessig handlingsplan innen mental helse, som gir mulighet for adekvat kosthold gjennom bruk av psykobiotika.

3. MATERIALER OG METODER

   3.1. Studere design

   En to-arm, dobbeltblind, randomisert i balanserte blokker klinisk studie på seks måneders intervensjon, vil bli utført på psykiatriske pasienter diagnostisert med schizofrene spektrum lidelser (uten forskjell etter type) -n=50-. Kontrollgruppen vil bestå av de deltakerne som vil motta konvensjonelle kostholdsråd (n=25) på individuell basis. I intervensjonsgruppen (n=25) vil disse rådene etableres individuelt gjennom intensiv ernæringsveiledning som tilbyr et matmønster med høyt prebiotisk og probiotisk innhold. I begge intervensjonsgruppene vil undervisningsmateriell for visuell støtte bli brukt under øktene. Kosttilskuddsintervensjonen vil utformes og veiledes av kvalifisert personell med anerkjent kompetanse for denne type intervensjon (sykepleiere og dietister) og avtales gjennom serieintervjuer og fokusgrupper. I denne forstand vil disse fokusgruppene bli brukt for å forbedre den etablerte diett-ernæringsintervensjonen, og garantere korrekt tilpasning, ifølge studiepopulasjonen.

   Studiet vil begynne med en gruppesesjon for presentasjon av forskningsprosjektet i helsestasjonen og/eller psykiatrisk tjenestekonsultasjon. Under utviklingen av studien vil det bli samlet inn data om den psykopatologiske tilstanden (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS- og Personal and Social Functioning Scale -PSP- skalaer), og blodprøve (hemogram, lipidprofil, etc.). Tiltak vil bli tatt i begynnelsen (basal), ved tre og seks måneder. Estimeringen av tarmmikrobiota og det vanlige ernæringsmønsteret vil også bli vurdert ved begynnelsen og seks måneder, ved hjelp av henholdsvis en avføringstest og et validert Food Frequency Questionnaire (FFQ). For å evaluere graden av etterlevelse vil deltakere i IG fylle ut en spesifikk ukentlig oversikt over hovedrettene/maten som konsumeres. I det minste vil antropometriske parametere også analyseres månedlig (BMI, blodtrykk, hjertefrekvens, abdominal omkrets).

   3.2. Statistisk analyse

   Kvantitative variabler vil bli presentert med gjennomsnitt og standardavvik, og kvalitative variabler vil vises i frekvenser og prosenter.

   Kolmogorov-Smirnov-testen vil bli brukt til å sammenligne godheten av passform med en normalfordeling av data fra kvantitative variabler. For kontrasten til bivariate hypoteser vil Student t-testen bli utført for to gjennomsnitt, mens for kvalitative variabler vil Chi-Square og Fishers eksakte test bli brukt, når det er nødvendig. På samme måte, for analysen av tre eller flere midler, vil ANOVA av gjentatte midler bli brukt. På den annen side vil korrelasjonen mellom kvantitative variabler verifiseres gjennom Pearsons koeffisient r. Til slutt, hvis kriteriet om normalitet eller homocedastisitet ikke er oppfylt, skal de ikke-parametriske versjonene av testene ovenfor utføres.

   Det vil bli gjennomført logistiske regresjoner for å bestemme hvilke variabler som kan bestemme forbedringen av ernæringsmønsteret og fysisk helse gjennom Food Frequency Questionnaire, samt blod- og avføringsanalyseverdier. Tilsvarende vil denne analysen bli etablert angående den psykopatologiske statusen gjennom PSP- og PANSS-skalaene, som begge har diskrete kvantitative og nominelle resultatverdier, i henhold til etablerte grensepunkter og klinisk tolkning. Rå og justerte oddsforhold (OR) vil bli beregnet. Logg-sannsynlighet, godheten til tilpasningsstatistikk, Cox og Snell R2, Nagelkerke R2 og Hosmer-Lemeshow tester bør brukes for å vurdere den generelle modellens tilpasning. Eksponentieringen vil bli brukt til å beregne beta-koeffisientene.

   For alle statistiske analyser, en alfafeilsannsynlighet på mindre enn 5 % (s

4. ARBEIDSPLAN

   Det er etablert en intervensjonsplan med en total varighet på 6 måneder, som er delt inn i tre blokker:

   4.1. Blokk 1

   Denne første blokken fokuserer på utvelgelsen av målpopulasjonen i henhold til inklusjonskriterier. Først vil det bli gjennomført en gruppeøkt for å presentere programmet og metodikken for studien. I løpet av de første femten dagene av studien vil det bli avholdt en fokusgruppe med fagpersoner for å oppnå konsensus om intervensjonen. Deretter vil passende modifikasjoner bli gjort for å forbedre og tilpasse kostholds- og ernæringsintervensjonen.

   Rekrutteringen og den innledende psykopatologiske og ernæringsmessige vurderingen av deltakerne vil følgelig bli utført ved å bruke Scale of Positive and Negative Syndromes (PANSS) og Scale of Personal and Social Functioning (PSP). For den ernæringsmessige evalueringen vil den analytiske og antropometriske basalbestemmelsen av de deltakende pasientene bli utført, samt evalueringen av det vanlige kostholdsmønsteret gjennom en validert FFQ og ukentlig oversikt over hovedrettene og maten som konsumeres. På samme måte kreves et estimat av tarmbakteriefloraen ved bruk av avføringskultur.

   4.2. Blokk 2

   Den andre blokken inkluderer implementering av det 6-måneders individuelle ernæringsopplæringsprogrammet (assosiert med to måneder med pedagogisk forsterkning, i henhold til blokk 3). Den vil bestå av åtte økter, de fire første er annenhver uke, etterfulgt av fire månedlige, hvortil fire økter med pedagogisk forsterkning vil bli lagt til de 3 og 5 månedene av studiet. Minimumsvarigheten av hver økt er fastsatt til 30 minutter. Imidlertid kan denne lengden være annerledes, med tanke på egenskapene til deltakerne. Kontrollgruppen vil bestå av de deltakerne som vil få standardiserte kostholdsråd. Slik sett vil opplæringsinnholdet i intervensjonsgruppen baseres på generelle prinsipper for konvensjonelle kostholdsråd på en intensivert måte, sentrert om tilegnelse av spesifikk kunnskap om:

   • - Underliggende psykisk patologi, livsstil og tilhørende komorbiditeter
   • - Umiddelbare prinsipper: Karbohydrater, lipider, proteiner, fiber, vitaminer og mineraler; energibehov; forbrukskrav.
   • - Vannbehov.
   • - Matvarer.
   • - Beskrivelse og begrunnelse av foreskrevet prebiotisk og probiotisk diett.
   • - Kulinariske teknikker: bevaring av egenskapene til det prebiotiske og probiotiske kostholdet.
   • - Optimal distribusjon og utveksling av matvarer med høyt prebiotisk og probiotisk innhold.
   • - Fôring i spesielle situasjoner.

   I både IG og CG vil visuelle støtteressurser bli brukt under utviklingen av de etablerte øktene.

   4.3. Blokk 3

   Til slutt, for å evaluere effektiviteten av intervensjonen, vil modifikasjonen i det ernæringsmessige, det kardio-metabolske og det psykopatologiske området bli vurdert. For å gjøre dette vil forskerne utføre antropometrisk bestemmelse, klinisk evaluering, ytelsen til avføringskultur og studiet av kostholdsmønsteret, som etterforskerne kommenterte ovenfor.

   Likeledes vil det i denne blokken tilbys en pedagogisk forsterkning (både i IG og CG) av det som ble behandlet i blokk 2, tre og fem måneder etter blokkstart, hver 15. dag for IG og månedlig for CG.

   Når intervensjonen er avsluttet, vil analysen av de innsamlede dataene bli utført, som kulminerer i utviklingen av den vitenskapelige produksjonen og skrivingen av forskningsrapporten.

5. RESULTATER

   5.1.Forventede resultater og utganger

   For det første forventes det å innhente nødvendig informasjon for å bestemme det optimale kostholdsmønsteret for deltakerne i studien, og dermed tillate utviklingen av en ernæringsintervensjon med høyt prebiotisk og probiotisk innhold, passende for befolkningen som studeres.

   Likeledes er målet å sikre at alle deltakere forbedrer sin helsetilstand gjennom tilpasning av fôringsmønsteret, og utvikler overholdelse av sunnere livsstil tilpasset den enkelte pasients forhold.

   Til slutt forventes det å demonstrere at en adekvat diettmodulering med et høyt prebiotisk og probiotisk innhold, fører til en betydelig forbedring i ernæringsstatusen og derfor kardiometabolikken til deltakerne, mediert av mikrobiota-tarm-hjerne. akser. Videre antas det å oppnå en grad av bevis som gjør det mulig å etablere ernæringsbehandling som en effektiv terapeutisk intervensjon i psykopatologisk behandling av pasienter med schizofrenispekterforstyrrelser, i alle varianter.

6. ETISKE OG JURIDISKE IMPLIKASJONER

6.1. Risiko-nytte analyse

A priori, siden intervensjonen vil være basert på ekspertuttalelser og basert på et solid vitenskapelig grunnlag, anses det ikke at deltakerne i denne studien kan bli utsatt for noen risiko eller ubehag, bortsett fra rutinemessig helseovervåking og kontroll. I denne forstand bør det bemerkes at de fleste kontrollene som er etablert bestemmes av ikke-invasive tester (validerte spørreskjemaer og skalaer, antropometriske målinger, avføringskultur, etc.), og minimerer ubehaget forårsaket under utviklingen av intervensjonen. På den annen side, som et invasivt tiltak, bør de mulige bivirkningene avledet av blodekstraksjon ved venøs punktering fremheves. Slike effekter etableres sjelden, men bør de vises, inkludert svimmelhet, smerte eller hematomer, blant andre.

Når det gjelder nytte, uavhengig av om deltakerne blir tildelt IG eller CG, vil typen intervensjon som utføres, enten det er konvensjonelle kostholdsråd eller et utdanningsprogram med høyt prebiotisk og probiotisk innhold, søke å endre livsstilen mot sunnere de, formidlet av forbedring av kostholdsmønsteret.

Dessuten, hvis det er åpenbart at deltakerne som er tildelt IG presenterer signifikante resultater i ernæringsmessige, kardiometabolske og psykopatologiske termer, vil en kostnadseffektiv løsning ha blitt funnet for helsesystemet, som gir personer som er diagnostisert med schizofrene spektrumforstyrrelser tilgang. til livsstilsforbedringsplaner og bedre toleranse for psykofarmakologisk behandling. Dette funnet kan lindre antallet psykiatriske konsultasjoner som kreves av behovet for dosejusteringer og/eller tilhørende fysiske helseproblemer. På denne måten vil det bli tilbudt en løsning på problemene med tilgjengelighet (geografisk, økonomisk, etc.), nivå av dysfunksjonalitet og morbimortalitet, med høy forekomst i denne psykiatriske befolkningen.

6.2. Etiske prinsipper

Studien vil bli utført i samsvar med de grunnleggende prinsippene fastsatt i Helsinki-erklæringen (1964), Europarådets konvensjon om menneskerettigheter og biomedisin (1997), UNESCOs verdenserklæring om det menneskelige genom og menneskerettigheter (1997). Forskere vil også følge kravene fastsatt av spansk lovgivning (organisk lov 3/2018 av 5. desember om beskyttelse av personopplysninger og garanti for digitale rettigheter og lov 41/2002 av 14. november), som er den grunnleggende loven som regulerer pasientens autonomi og rettigheter og plikter innen klinisk informasjon og dokumentasjon. All informasjon som er analysert av hovedetterforskeren av denne studien er underlagt taushetsplikt.

I alle fall vil hver deltaker bli tildelt en kode som et register, der alle de relative dataene vil bli mekanisert på en anonym måte, og begrense tilgangen til databasen kun til personellet knyttet til utviklingen av studien, tidligere godkjenning av etterforsker som har ansvaret for det.

6.3. Informert samtykke Data vil kun bli samlet inn fra de forsøkspersonene som tidligere har signert på skjemaet for informert samtykke, som er inkludert i informasjonsbladet for pasient/advokat (VEDLEGG: Vedlegg I og II), inkludert i presentasjonen av forskningsprosjektet.