Effekten af ​​præbiotisk og probiotisk diætmodulering ved skizofrene lidelser

1. INTRODUKTION

   1.1. Teoretisk ramme

   Skizofreni er en kronisk psykisk sygdom karakteriseret ved betydelig klinisk heterogenitet og en lang udvikling over tid, bestemt af perioder med psykotisk eksacerbation og faser af stabilisering. Semiologien af ​​denne nosologiske enhed er etableret i positive og negative symptomer, med varierende niveauer af dysfunktion og klinisk præsentation, og har en væsentlig indvirkning på patientens livskvalitet. På samme måde, omkring det skizofrene spektrum, skiller eksistensen af ​​den associerede neurokognitive svækkelse sig ud, der fremherskende forstyrrelserne i social og erhvervsmæssig funktion, samt en betydelig grad af desorganisering.

   Mange teorier har forsøgt at belyse oprindelsen af ​​skizofreni, hvor kompleksiteten af ​​dens etiopatogenese er en afgørende faktor i etableringen af ​​en passende, specifik og effektiv terapeutisk tilgang. På trods af adskillige definerede ætiologiske præmisser betragtes den dopaminerge hypotese som den endelige fælles vej for dem alle, idet den konvergerer adskillige associerede patogene mekanismer, hvor lavgradig systemisk inflammation og oxidativt stress skiller sig ud.

   Den traditionelle terapeutiske tilgang har utvivlsomt opfattet ernæringens rolle som en mindre intervention i psykiatrien, især i psykotiske lidelser som skizofreni. De fremskridt, der er etableret i det sidste årti, hovedsagelig forbundet med udviklingen af ​​holobionte-teorien og udviklingen af ​​metagenomics, samt tilstedeværelsen af ​​nye kostmønstre af lav ernæringsmæssig kvalitet i forskellige vestlige samfund, har imidlertid bidraget væsentligt til den globale forståelse af ernæringsmønstrenes rolle på centralnervesystemets (CNS) funktion samt på de mulige mekanismer eller ætiologiske veje for psykiatriske lidelser.

   I denne forbindelse er det nødvendigt at fremhæve tarmmikrobiotaens (IM) rolle og det intime forhold, det udøver på kroppens talrige funktioner, såsom udvikling og modning af CNS, ernæring, immunrespons eller systemisk inflammation. Denne effekt udføres gennem forskellige etablerede kommunikationsveje: vagusnerven (primær), tarmhormoner, cytokiner, exosomer og mikroRNA'er. Således kan eksistensen af ​​mulige ændringer i koncentrationen af ​​denne biota (i betragtning af gennemsnitlige koncentrationer omkring 10^13 CFU/g) udløse homøostatiske ændringer eller forværre patogene tilstande, en kendsgerning, der almindeligvis kaldes dysbiose. Denne koncentration af mikrobiota er fundamentalt bestemt af kostmønstre, genetiske faktorer, iatrogen antibioterapi, form for amning (moder eller modermælkserstatning), alder, motion og vedvarende stress, blandt andre.

   Som en konsekvens af disse opdagelser opstår konceptet "Microbiota-Tarm-Hjerneaksen". Dette udtryk refererer til den tovejskommunikationsvej, der etableres mellem CNS, mave-tarmkanalen og MI, medieret af de mikrobielle metabolitter af diætprodukter såsom kostfibre, tryptophan eller arginin, såvel som af endokrine og neuronale mekanismer. Det tætte forhold etableret mellem MI og CNS ligger i produktionen af ​​et væld af neurotransmittere, der er afgørende for normal neuronal funktion, såsom serotonin, GABA, dopamin eller noradrenalin, blandt andre. På samme måde udøver MI essentielle trofiske, metaboliske og beskyttende funktioner, som er en afgørende faktor i den normale neuropsykiatriske funktion.

   Ifølge teorien om lavgradig systemisk inflammation, når en tilstand af dysbiose opstår i symbioten MI, genererer den således en kaskade af pro-inflammatoriske midler, såsom lipopolysaccharid (LPS), et bakterielt endotoksin, der er i stand til at modificere både integritet og permeabiliteten af ​​enterocytter. Denne ændring udløser frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner (tumornekrosefaktor ἀ [TNF-ἀ] eller interleukiner type 6 eller 1ß [IL-6, IL-1ß], begge i stand til at ændre integriteten af ​​tarmvævet), hvilket forårsager synergier mellem inflammation, øget oxidativ stress og ubalance af energisk homeostase. Denne kaskade af reaktioner forårsager en stigning i neurodegeneration og excitotoksicitet, medieret af vagusnerven. Det er således blevet vist, at aktiveringen af ​​en tilstand med lav inflammation er relateret til en dårligere prognose for skizofreni vedrørende positive og negative symptomer, kognitiv ydeevne og tab af hjernevolumen. Tilsvarende er ændringer i specifikke pro-inflammatoriske cytokiner eller tilstandsmarkører blevet beskrevet, især i psykotiske tilbagefald eller prodromale faser (bl.a. IL-6, TGF-ß), samt et fald i deres koncentration efter introduktion af antipsykotisk behandling , med deraf følgende kliniske forbedringer.

   1.2. Begrundelse

   Eksisterende videnskabelig produktion viser en høj grad af invaliditet og morbimortalitet hos mennesker, der lider af en eller anden psykiatrisk lidelse vedrørende resten af ​​den generelle kliniske befolkning, især hos de patienter med en alvorlig og langvarig psykisk lidelse (LTMD), hvilket fremhæver dysfunktioner af psykotiske og affektionsspektrum: skizofreni og bipolar lidelse (henholdsvis). Denne sygelighed og dødelighed i den psykiatriske befolkning er op til 20 % højere og repræsenterer, kvantitativt, et gennemsnit på 25 tabte leveår. Desuden har patienter med LTMD en forventet levetid på mindre end 20% (57 år hos mænd og 65 år hos kvinder). Det anslås, at den relative risiko (RR) for denne sygdom er 2,41 højere for dødelighed af enhver årsag, idet disse hovedsageligt består af kardiovaskulære, infektionssygdomme, respiratoriske og endokrine sygdomme (60 % af for tidlige dødsfald i denne kliniske population). Også de førende etablerede årsager til dødelighed er tæt forbundet med udviklingen af ​​det metaboliske syndrom (MS), også kaldet insulinresistenssyndrom. MS anses for at være en afgørende faktor for patientens fysiske helbred og tredobler forekomsten af ​​hjerte-metaboliske sygdomme.

   De vigtigste etiopatogene determinanter for denne kendsgerning er de faktorer, der er iboende til selve sygdommen, såvel som genetiske faktorer, modstand mod tilstrækkelig pleje i form af fysisk sundhed og livsstil fulgt af disse patienter (langt væk fra dem, der anses for sunde).

   På trods af problemets omfang og sværhedsgrad spiller interventioner rettet mod at ændre livsstil ikke en væsentlig rolle i terapien og er ikke en del af den sædvanlige kliniske praksis hos den psykiatriske befolkning. Denne kendsgerning kan forklares med manglen på forståelse af de mange mekanismer og ætiologiske faktorer, der er involveret i neurogenese af skizofreni, og fører til en multidisciplinær tilgang, men i det væsentlige psykofarmakologisk og psykoterapeutisk. Det er derfor afgørende at tage fat på modificerbare faktorer såsom kostmønstre, som har vist sig at være en effektiv terapeutisk intervention til at forbedre både den psykopatologiske dysfunktion og den fysiske sundhed hos forsøgspersonerne og kan betragtes som en tilføjelse til den konventionelle terapeutiske tilgang.

   I denne forstand er nogle diætinterventioner udført for at modulere tarmmikrobiota i psykotiske lidelser gennem brug af såkaldte "psykobiotika". Dette udtryk refererer til det sæt af stoffer, der inkluderer probiotika og/eller præbiotika, og hvis administration forårsager sundhedsmæssige fordele hos psykiatriske patienter. Probiotika omfatter mikroorganismer i tarmbiotaen, som, leveret i tilstrækkelige mængder, tilbyder en fordel for værten (hvilket fremhæver blandt andet slægterne Lactobacillus og Bifidobacterium). På den anden side er præbiotika ikke-fordøjelige kostfibre (hovedsageligt fructooligosaccharider og oligosaccharider, inulin eller pektiner), som er stoffer, der fremmer optimal vækst og udvikling af probiotika i mave-tarmkanalen, hvilket reducerer patogen mikrobiota, gennem produktion af kortkædet fedtsyrer (SCFA).

   Det er værd at bemærke den voksende indsats for at fremhæve den rolle, som præbiotika og/eller probiotika spiller i mikrobiota-tarm-hjerne-aksen, som i øjeblikket er et relevant studieobjekt. I denne henseende kunne passende kostplanlægning hos psykiatriske patienter med psykopatologisk dysfunktion og risiko for iatrogent metabolisk syndrom betragtes som en valgfri terapi i disse emner, hvilket forbedrer ændrede kliniske mønstre og vanskeligheder i patientens vitale og funktionelle ydeevne. Tilsvarende kan passende ernæringsstyring bruges som et supplement til antipsykotisk farmakoterapi og den kardiometaboliske tilgang, hvilket reducerer antallet af homøostatiske lægemidler eller endda erstatter dem i tilfælde af intolerance i målpopulationen.

   Kort sagt er fremtiden for udviklingen af ​​Mental Sundhed bestemt af behovet for en multimodal tilgang, hvor ernæringsfaktorer repræsenterer hjørnestenen i at opnå optimale resultater inden for sundhed, funktionsniveau og dermed patienters livskvalitet. Ligeledes har kostmodulering den merværdi, at den forbedrer sygeligheden og dødeligheden forbundet med skizofreni, med optimale niveauer med hensyn til omkostningseffektivitet, bedre end dem, der er vist ved de metoder, der anvendes i øjeblikket.

2. FORSKNINGSSPØRGSMÅL OG MÅL

   Kunne moduleringen af ​​kostmønsteret gennem optimal inkorporering af præbiotika og probiotika forbedre ernærings- og kardiometabolisk status for patienter diagnosticeret med skizofrenispektrumforstyrrelser, samt forbedre deres kliniske indvirkning i psykopatologiske termer?

   2.1. Undersøg hypoteser eller antagelser

   Integreringen af ​​ufordøjelige kostfibre og fermenterede mejeriprodukter i det konventionelle spisemønster for den psykiatriske befolkning, der er diagnosticeret med skizofreni (i enhver af dens varianter), kan forbedre ernæringstilstanden og dermed niveauet af fysisk sundhed hos disse patienter. Ligeledes ville dette præbiotiske og probiotiske indhold tillade forbedring af den psykopatologiske tilstand i de kliniske områder, der er ændret af den underliggende mentale lidelse.

   2.2. Mål

   2.2.1. Hovedformål

   - Bestemmelse af den ernæringsmæssige og kardiometaboliske effekt af en præbiotisk og probiotisk diætintervention hos patienter med skizofrenispektrumforstyrrelser

   2.2.2. Specifikke mål

   • For at bestemme den grundlæggende ernæringsstatus for målpopulationen.
   • For at identificere de sædvanlige kostmønstre i denne befolkning, præcisering af ernæringsværdien af ​​de hovedretter, der forbruges, samt deres sammenhæng med individers fysiske sundhedsstatus.
   • At kende de eksisterende videnskabelige beviser vedrørende konstruktionen af ​​determinanter (eksplicitte og implicitte), der påvirker mikrobiota-tarm-hjerne-aksen.
   • At evaluere den psykopatologiske virkning af inkorporering af præbiotika og probiotika i det sædvanlige diætetisk-ernæringsmønster hos patienter diagnosticeret med spektret af skizofreni.
   • At evaluere den kardio-metaboliske effekt af en standardiseret kostplanlægning med højt præbiotisk og probiotisk indhold, tilpasset den psykiatriske befolknings iboende karakteristika.
   • At udvikle og validere et program, der giver mulighed for påvisning af forbedringsområder, etablering af vurderingsstrategier og en passende handlingsplan inden for mental sundhed, som giver mulighed for tilstrækkelig diætpleje gennem brug af psykobiotika.

3. MATERIALER OG METODER

   3.1. Studere design

   Et to-armet, dobbelt-blindt, randomiseret i balancerede blokke klinisk forsøg på seks måneders intervention, vil blive udført i psykiatriske patienter diagnosticeret med skizofrene spektrum lidelser (uden skelnen efter type) -n=50-. Kontrolgruppen vil bestå af de deltagere, som vil modtage konventionel kostråd (n=25) på individuel basis. I interventionsgruppen (n=25) vil denne rådgivning blive etableret individuelt gennem intensiv ernæringsvejledning, der tilbyder et fødevaremønster med et højt præbiotisk og probiotisk indhold. I begge interventionsgrupper vil undervisningsmateriale af visuel støtte blive brugt under sessionerne. Diætinterventionen vil blive tilrettelagt og superviseret af kvalificeret personale med anerkendte kompetencer til denne type intervention (sygeplejersker og diætister) og aftales gennem serielle interviews og fokusgrupper. I denne forstand vil disse fokusgrupper blive anvendt til at forbedre den etablerede diætetisk-ernæringsmæssige intervention, hvilket garanterer dens korrekte tilpasning ifølge undersøgelsespopulationen.

   Undersøgelsen indledes med en gruppesession til præsentation af forskningsprojektet i sundhedscentret og/eller psykiatrisk konsultation. Under udviklingen af ​​undersøgelsen vil der blive indsamlet data om den psykopatologiske tilstand (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS- og Personal and Social Functioning Scale -PSP- skalaer), og blodprøve (hæmogram, lipidprofil, etc.). Foranstaltninger vil blive truffet i begyndelsen (basal), efter tre og seks måneder. Estimeringen af ​​tarmmikrobiota og det sædvanlige ernæringsmønster vil også blive vurderet i begyndelsen og seks måneder ved hjælp af henholdsvis en afføringstest og et valideret Food Frequency Questionnaire (FFQ). For at vurdere graden af ​​overholdelse vil deltagere i IG udfylde en specifik ugentlig optegnelse over de hovedretter/mad, der indtages. I det mindste vil antropometriske parametre også blive analyseret månedligt (BMI, blodtryk, hjertefrekvens, abdominal perimeter).

   3.2. Statistisk analyse

   Kvantitative variable vil blive præsenteret med middelværdi og standardafvigelse, og kvalitative variable vil blive vist i frekvenser og procenter.

   Kolmogorov-Smirnov-testen vil blive brugt til at sammenligne godheden af ​​tilpasning med en normal fordeling af data fra kvantitative variable. For kontrasten af ​​bivariate hypoteser vil Student t-testen blive udført for to middelværdier, mens for kvalitative variable vil Chi-Square og Fishers eksakte test blive brugt, når det er nødvendigt. Ligeledes vil ANOVA af gentagne midler blive brugt til analysen af ​​tre eller flere midler. På den anden side vil korrelationen mellem kvantitative variable blive verificeret gennem Pearsons koefficient r. Endelig, hvis kriteriet om normalitet eller homocedasticitet ikke er opfyldt, skal de ikke-parametriske versioner af ovenstående test udføres.

   Logistiske regressioner vil blive udført for at bestemme, hvilke variabler der kan bestemme forbedringen af ​​ernæringsmønsteret og fysisk sundhed gennem Food Frequency Questionnaire, samt blod- og afføringsanalyseværdier. Tilsvarende vil denne analyse blive etableret vedrørende den psykopatologiske status gennem PSP- og PANSS-skalaerne, som begge har en diskrete kvantitative og nominelle resultatværdier i henhold til etablerede afskæringspunkter og klinisk fortolkning. Rå og justerede oddsforhold (OR'er) vil blive beregnet. Log-sandsynlighed, goodness of fit-statistik, Cox og Snell R2, Nagelkerke R2 og Hosmer-Lemeshow-test bør bruges til at vurdere den overordnede modeltilpasning. Eksponentieringen vil blive brugt til at beregne beta-koefficienterne.

   For alle statistiske analyser er en alfa-fejlsandsynlighed på mindre end 5 % (s

4. ARBEJDSPLAN

   Der er etableret en indsatsplan med en samlet varighed på 6 måneder, som er opdelt i tre blokke:

   4.1. Blok 1

   Denne første blok fokuserer på udvælgelsen af ​​målpopulationen i henhold til inklusionskriterier. Først vil der blive gennemført en gruppesession for at præsentere programmet og metoden for undersøgelsen. I løbet af de første femten dage af undersøgelsen vil der blive afholdt en fokusgruppe med fagpersoner for at nå til enighed om interventionen. Efterfølgende vil de passende ændringer blive foretaget for at forbedre og tilpasse sig kost- og ernæringsinterventionen.

   Som følge heraf vil rekrutteringen og den indledende psykopatologiske og ernæringsmæssige vurdering af deltagerne blive udført ved hjælp af skalaen for positive og negative syndromer (PANSS) og skalaen for personlig og social funktionsevne (PSP). Til den ernæringsmæssige evaluering vil den analytiske og antropometriske basalbestemmelse af de deltagende patienter blive udført, såvel som evalueringen af ​​det sædvanlige kostmønster gennem en valideret FFQ og ugentlig registrering af hovedretter og indtaget mad. Tilsvarende kræves et skøn over tarmbakteriefloraen ved at anvende afføringskultur.

   4.2. Blok 2

   Den anden blok omfatter implementeringen af ​​det 6-måneders individuelle ernæringsuddannelsesprogram (associeret med to måneders pædagogisk forstærkning ifølge blok 3). Det vil bestå af otte sessioner, de første fire er hver anden uge, efterfulgt af fire månedlige, hvortil fire sessioner med pædagogisk forstærkning vil blive tilføjet til de 3 og 5 måneders studie. Minimumsvarigheden af ​​hver session er fastsat til 30 minutter. Denne længde kan dog være anderledes i betragtning af deltagernes karakteristika. Kontrolgruppen vil bestå af de deltagere, som vil modtage standardiseret kostråd. I denne forstand vil undervisningsindholdet i interventionsgruppen være baseret på generelle principper for konventionel kostrådgivning på en intensiveret måde, centreret om tilegnelse af specifik viden om:

   • - Underliggende psykisk patologi, livsstil og tilhørende følgesygdomme
   • - Umiddelbare principper: Kulhydrater, lipider, proteiner, fibre, vitaminer og mineraler; energibehov; forbrugskrav.
   • - Vandkrav.
   • - Fødevarer.
   • - Beskrivelse og begrundelse af ordineret præbiotisk og probiotisk diæt.
   • - Kulinariske teknikker: bevarelse af egenskaberne ved den præbiotiske og probiotiske diæt.
   • - Optimal distribution og udveksling af fødevarer med højt præbiotisk og probiotisk indhold.
   • - Fodring i særlige situationer.

   I både IG og CG vil visuelle støtteressourcer blive brugt under udviklingen af ​​de etablerede sessioner.

   4.3. Blok 3

   Til sidst, for at evaluere effektiviteten af ​​interventionen, vil modifikationen i det ernæringsmæssige, det cardiometaboliske og det psykopatologiske område blive vurderet. For at gøre dette vil forskerne udføre antropometrisk bestemmelse, klinisk evaluering, ydeevnen af ​​afføringskultur og undersøgelsen af ​​kostmønsteret, som efterforskerne kommenterede ovenfor.

   Ligeledes vil der i denne blok blive tilbudt en pædagogisk forstærkning (både i IG og CG) af det, der blev behandlet i blok 2, tre og fem måneder efter starten af ​​blokken, hver 15. dag for IG og månedligt for CG.

   Når interventionen er afsluttet, vil analysen af ​​de indsamlede data blive udført, hvilket kulminerer i udviklingen af ​​den videnskabelige produktion og udarbejdelsen af ​​forskningsrapporten.

5. RESULTATER

   5.1.Forventede resultater og output

   For det første forventes det at indhente den nødvendige information til bestemmelse af det optimale kostmønster for de deltagere i undersøgelsen, og dermed muliggøre udviklingen af ​​en ernæringsintervention med højt præbiotisk og probiotisk indhold, passende for den undersøgte population.

   Ligeledes er målet at sikre, at alle deltagere forbedrer deres helbredstilstand gennem tilpasning af fodringsmønstret og udvikler overholdelse af en sundere livsstil tilpasset den enkelte patients forhold.

   Endelig forventes det at demonstrere, at en tilstrækkelig diætmodulation med et højt præbiotisk og probiotisk indhold fører til en signifikant forbedring af deltagernes ernæringsstatus og dermed kardiometabolismen, medieret af mikrobiota-tarm-hjerne akse. Ydermere formodes det at nå en grad af evidens, der gør det muligt at etablere ernæringsstyring som en effektiv terapeutisk intervention i den psykopatologiske behandling af patienter med skizofrenispektrumforstyrrelser, i enhver af dens varianter.

6. ETISKE OG JURIDISKE IMPLIKATIONER

6.1. Risiko-benefit analyse

A priori, da interventionen vil være baseret på ekspertudtalelser og baseret på et solidt videnskabeligt grundlag, vurderes det ikke, at deltagerne i denne undersøgelse kan blive udsat for nogen risiko eller ubehag, bortset fra rutinemæssig helbredsovervågning og -kontrol. I denne forstand skal det bemærkes, at de fleste af de etablerede kontroller bestemmes af ikke-invasive tests (validerede spørgeskemaer og skalaer, antropometriske målinger, afføringskultur osv.), hvilket minimerer ubehaget forårsaget under udviklingen af ​​interventionen. På den anden side, som en invasiv foranstaltning, bør de mulige bivirkninger afledt af blodudvinding ved venepunktur fremhæves. Sådanne virkninger etableres sjældent, men skulle de vise sig, herunder svimmelhed, smerter eller hæmatomer, blandt andre.

Med hensyn til fordele, uanset om deltagerne er tilknyttet IG eller CG, vil typen af ​​intervention, der udføres, hvad enten det er konventionel kostråd eller et uddannelsesprogram med et højt præbiotisk og probiotisk indhold, søge at ændre livsstilen i retning af sundere dem, medieret af forbedringen af ​​kostmønstret.

Desuden, hvis det er tydeligt, at deltagerne, der er tilknyttet IG'en præsenterer væsentlige resultater i ernæringsmæssig, kardiometabolisk og psykopatologisk henseende, vil der være fundet en omkostningseffektiv løsning for sundhedssystemet, som giver personer med diagnosen skizofrene spektrum adgang. til livsstilsforbedringsplaner og bedre tolerabilitet over for psykofarmakologisk behandling. Dette fund kunne afhjælpe antallet af psykiatriske konsultationer, der kræves af behovet for dosisjusteringer og/eller tilhørende fysiske helbredsproblemer. På denne måde vil der blive tilbudt en løsning på problemerne med tilgængelighed (geografisk, økonomisk osv.), niveau af dysfunktionalitet og morbimortalitet, med høj forekomst i denne psykiatriske befolkning.

6.2. Etiske principper

Undersøgelsen vil blive udført under overholdelse af de grundlæggende principper, der er fastlagt i Helsinki-erklæringen (1964), Europarådets konvention om menneskerettigheder og biomedicin (1997), UNESCOs verdenserklæring om det menneskelige genom og menneskerettigheder (1997). Forskere vil også følge kravene fastsat af spansk lovgivning (organisk lov 3/2018 af 5. december om beskyttelse af personoplysninger og garanti for digitale rettigheder og lov 41/2002 af 14. november), som er den grundlæggende lov, der regulerer patientens autonomi og rettigheder og pligter inden for klinisk information og dokumentation. Al den information, der er analyseret af hovedefterforskeren i denne undersøgelse, er underlagt tavshedspligt.

Under alle omstændigheder vil hver deltager blive tildelt en kode som et register, hvor alle de relative data vil blive mekaniseret på en anonym måde, hvilket kun afgrænser adgangen til databasen til det personale, der er knyttet til udviklingen af ​​undersøgelsen, tidligere autorisation af efterforsker med ansvar for det.

6.3. Informeret samtykke Der vil kun blive indsamlet data fra de forsøgspersoner, der tidligere har underskrevet den informerede samtykkeformular, som er inkluderet i informationsbladet for patient/advokat (BILAG: Bilag I og II), som er inkluderet i præsentationen af ​​forskningsprojektet.