益生元和益生菌膳食调节在精神分裂症中的功效

1. 介绍

   1.1.理论框架

   精神分裂症是一种慢性精神疾病，其特征是显着的临床异质性和随时间的长期演变，由精神病恶化期和稳定期决定。 这种疾病分类学实体的症状学建立在阳性和阴性症状中，具有不同程度的功能障碍和临床表现，并对患者的生活质量产生重要影响。 同样，围绕精神分裂症谱系，相关的神经认知障碍的存在很突出，普遍存在社会和职业功能障碍，以及严重程度的混乱。

   许多理论试图阐明精神分裂症的起源，其中其发病机制的复杂性是建立适当、具体和有效的治疗方法的决定性因素。 然而，尽管有许多明确的病因学前提，但多巴胺能假说被认为是所有这些的最终共同途径，汇集了许多相关的致病机制，其中低度全身炎症和氧化应激脱颖而出。

   毫无疑问，传统的治疗方法已经将营养的作用视为精神病学的次要干预措施，尤其是在精神分裂症等精神障碍中。 然而，过去十年取得的进展，主要与全生物理论的发展和宏基因组学的演变有关，以及不同西方社会中低营养质量的新饮食模式的存在，对全球理解做出了重大贡献营养模式对中枢神经系统 (CNS) 功能以及精神疾病的可能机制或病因学途径的作用。

   在这方面，有必要强调肠道微生物群 (IM) 的作用及其对身体众多功能的密切关系，例如中枢神经系统的发育和成熟、营养、免疫反应或全身炎症。 这种作用是通过各种已建立的通讯途径实现的：迷走神经（主要）、肠道激素、细胞因子、外泌体和 microRNA。 因此，该生物群浓度可能发生改变（考虑到平均浓度约为 10^13 CFU/g），可能会引发稳态改变或加重致病条件，这一事实通常称为生态失调。 这种微生物群的浓度从根本上取决于饮食模式、遗传因素、医源性抗生素治疗、母乳喂养类型（母乳或配方奶）、年龄、运动和持续压力等。

   由于这些发现，出现了“微生物群-肠-脑轴”的概念。 该术语是指在 CNS、胃肠道和 MI 之间建立的双向通讯通路，由膳食纤维、色氨酸或精氨酸等膳食产品的微生物代谢物以及内分泌和神经元机制介导。 MI 和 CNS 之间建立的密切关系在于产生大量对正常神经元功能必不可少的神经递质，例如 5-羟色胺、GABA、多巴胺或去甲肾上腺素等。 同样，MI 发挥重要的营养、代谢和保护功能，这是正常神经精神功能的决定因素。

   因此，根据低度全身性炎症理论，当共生体 MI 出现生态失调状态时，它会产生一系列促炎剂，例如脂多糖 (LPS)，一种细菌内毒素，能够同时改变肠细胞的完整性和通透性。 这种改变触发促炎细胞因子（肿瘤坏死因子 ἀ [TNF-ἀ] 或 6 型或 1ß 白介素 [IL-6、IL-1ß]，两者都能够改变肠道组织完整性）的释放，在炎症、增加氧化应激和能量稳态失衡。 这种级联反应导致由迷走神经介导的神经变性和兴奋性毒性增加。 因此，已经表明，低炎症状态的激活与精神分裂症在阳性和阴性症状、认知能力和脑容量损失方面的较差预后有关。 同样，已经描述了特定促炎细胞因子或状态标志物的改变，特别是在精神病复发或前驱期（IL-6、TGF-ß 等），以及在引入抗精神病药物治疗后它们的浓度降低，随之而来的临床改善。

   1.2.理由

   现有的科学成果表明，与其他一般临床人群相比，患有某种精神疾病的人的残疾率和死亡率很高，尤其是那些患有严重和长期精神障碍 (LTMD) 的患者，突出了精神病和精神疾病的功能障碍情感谱系：精神分裂症和双相情感障碍（分别）。 精神病人群的发病率和死亡率要高出 20%，从数量上讲，这代表着平均 25 年的生命损失。 此外，LTMD 患者的预期寿命不到 20%（男性 57 岁，女性 65 岁）。 据估计，该疾病的任何原因死亡率的相对风险 (RR) 高 2.41，这些原因主要包括心血管、传染病、呼吸系统和内分泌疾病（该临床人群中 60% 的过早死亡）。 此外，主要的既定死亡原因与代谢综合征 (MS) 的发展密切相关，代谢综合征也称为胰岛素抵抗综合征。 MS 被认为是患者身体健康的决定性因素，使心脏代谢疾病的发病率增加了三倍。

   这一事实的主要病因决定因素是疾病本身固有的因素，以及遗传因素，这些患者在身体健康和生活方式方面对适当护理的抵抗力（与那些被认为健康的人相去甚远）。

   尽管问题的严重性和严重性，旨在改变生活方式的干预措施在治疗中并没有发挥重要作用，也不是精神病患者常规临床实践的一部分。 这一事实可以解释为缺乏对精神分裂症神经发生所涉及的多种机制和病因学因素的理解，并导致采用多学科方法，但主要是精神药理学和心理治疗。 因此，解决饮食模式等可改变因素至关重要，事实证明，饮食模式是改善精神病理功能障碍和受试者身体健康的有效治疗干预措施，可被视为对传统治疗方法的补充。

   从这个意义上说，一些饮食干预通过使用所谓的“精神益生菌”来调节精神障碍患者的肠道微生物群。 该术语是指包括益生菌和/或益生元在内的一组物质，其给药对精神病患者的健康有益。 益生菌包括肠道生物群中的微生物，只要数量充足，就会对宿主有益（特别是乳杆菌属和双歧杆菌属等）。 另一方面，益生元是不易消化的膳食纤维（主要是低聚果糖和低聚糖、菊粉或果胶），是促进胃肠道益生菌最佳生长发育、减少致病微生物群的物质，通过产生短链脂肪酸（SCFA）。

   值得注意的是，越来越多的人努力强调益生元和/或益生菌在微生物群-肠-脑轴中的作用，这是目前的一个相关研究对象。 在这方面，对患有精神病理学功能障碍和有医源性代谢综合征风险的精神病患者进行适当的饮食计划，可以被视为这些受试者的一种治疗选择，可以改善临床模式的改变以及患者生命和功能表现的困难。 同样，适当的营养管理可以作为抗精神病药物疗法和心脏代谢方法的辅助手段，减少稳态药物的数量，甚至在目标人群不耐受的情况下更换它们。

   简而言之，心理健康发展的未来取决于对多模式方法的需求，其中营养因素是实现最佳健康结果、功能水平以及患者生活质量的基石。 同样，饮食调节具有改善与精神分裂症相关的发病率和死亡率的附加值，在成本效益方面具有最佳水平，优于目前使用的方法。

2. 研究问题和目标

   通过益生元和益生菌的最佳结合来调节饮食模式是否可以改善被诊断患有精神分裂症谱系障碍的患者的营养和心脏代谢状态，并改善其在精神病理学方面的临床影响？

   2.1. 研究假设或假设

   将不易消化的膳食纤维和发酵乳制品整合到被诊断患有精神分裂症（任何一种变体）的精神病患者的常规饮食模式中，可以改善这些患者的营养状况，从而改善身体健康水平。 同样，这种益生元和益生菌含量可以改善那些因潜在精神障碍而改变的临床领域的精神病理状态。

   2.2.目标

   2.2.1.主要目标

   - 确定益生元和益生菌饮食干预对精神分裂症谱系障碍患者的营养和心脏代谢功效

   2.2.2.具体目标

   • 确定目标人群的基线营养状况。
   • 确定这一人群的日常饮食模式，阐明所食用主要菜肴的营养价值，以及它们与个人身体健康状况的联系。
   • 了解关于影响​​微生物群-肠-脑轴的决定因素（显式和隐式）构建的现有科学证据。
   • 评估益生元和益生菌对被诊断患有精神分裂症的患者的习惯性饮食营养模式的精神病理学影响。
   • 评估具有高益生元和益生菌含量并适应精神病人群固有特征的标准化饮食计划对心脏代谢的影响。
   • 开发和验证一个程序，该程序允许检测改进领域、建立评估策略和适当的心理健康行动计划，该计划允许通过使用心理益生菌进行充分的饮食护理。

3. 材料与方法

   3.1.学习规划

   将在被诊断患有精神分裂症谱系障碍（不区分类型）的精神病患者中进行为期六个月干预的双臂、双盲、随机平衡组临床试验 -n=50-。 对照组将由接受传统饮食建议 (n=25) 的参与者组成。 在干预组 (n=25) 中，该建议将通过强化营养指导单独制定，提供具有高益生元和益生菌含量的食物模式。 在两个干预组中，视觉支持教育材料将在会议期间使用。 饮食干预将由具有此类干预公认能力的合格人员（护士和营养师）设计和监督，并将通过系列访谈和焦点小组达成一致。 根据研究人群的说法，从这个意义上讲，这些焦点小组将用于改善既定的饮食营养干预，确保其正确适应。

   该研究将从小组会议开始，以在健康中心和/或精神病学服务咨询中介绍研究项目。 在研究开展期间，将收集有关精神病理学状态（阳性和阴性综合症量表 -PANSS- 和个人和社会功能量表 -PSP- 量表）和血液测试（血象、血脂谱等）的数据。 将在开始（基础）、三个月和六个月时采取措施。 肠道微生物群的估计和通常的营养模式也将在开始和六个月时分别使用粪便测试和经过验证的食物频率问卷 (FFQ) 进行评估。 为评估坚持程度，IG 的参与者将填写每周食用的主要菜肴/食物的特定记录。 至少，还将每月分析人体测量参数（BMI、血压、心率、腹围）。

   3.2.统计分析

   定量变量将以均值和标准差表示，定性变量将以频率和百分比表示。

   Kolmogorov-Smirnov 检验将用于比较拟合优度与来自定量变量的数据的正态分布。 对于双变量假设的对比，将对两个均值进行学生 t 检验，而对于定性变量，必要时将使用卡方和 Fisher 精确检验。 同样，对于三个或更多方法的分析，将使用重复方法的方差分析。 另一方面，定量变量之间的相关性将通过皮尔逊系数r来验证。 最后，如果不满足正态性或同方差性标准，则应执行上述测试的非参数版本。

   将进行逻辑回归以确定哪些变量可以通过食物频率问卷以及血液和粪便分析值来确定营养模式和身体健康的改善。 同样，将通过 PSP 和 PANSS 量表建立关于精神病理学状态的分析，根据既定的截止点和临床解释，这两种量表都具有离散的定量和名义结果值。 将计算原始和调整后的比值比 (OR)。 应使用对数似然、拟合优度统计、Cox 和 Snell R2、Nagelkerke R2 和 Hosmer-Lemeshow 检验来评估整体模型拟合。 求幂将用于计算 beta 系数。

   对于所有统计分析，α 误差概率小于 5% (p

4. 工作计划

   制定了干预时间表，总时长为6个月，分为三个区块：

   4.1.第一座

   第一个模块侧重于根据纳入标准选择目标人群。 首先，将举行小组会议，介绍该计划和研究方法。 在研究的前 15 天，将举行一个由专业人员组成的焦点小组，以就干预达成共识。 随后，将进行适当的修改以改善和适应饮食和营养干预。

   因此，将使用阳性和阴性综合症量表 (PANSS) 以及个人和社会功能量表 (PSP) 对参与者进行招募和初步精神病理学和营养评估。 对于营养评估，将对参与患者进行分析和人体测量基础测定，并通过经过验证的 FFQ 和每周食用的主要菜肴和食物的记录来评估习惯性饮食模式。 同样，需要使用粪便培养来估计肠道菌群。

   4.2.第二座

   第二块包括实施为期 6 个月的个人营养教育计划（根据块 3，与两个月的教育强化相关）。 它将包括八节课，前四节是每两周一次，然后是每月四节，在第 3 个月和第 5 个月的学习中将增加四节教育强化课程。 每个会话的最短持续时间已确定为 30 分钟。 但是，考虑到参与者的特点，这个长度可能会有所不同。 对照组将由接受标准化饮食建议的参与者组成。 从这个意义上说，干预组的教育内容将以强化的方式基于传统饮食建议的一般原则，以获取以下具体知识为中心：

   • - 潜在的精神病理、生活方式和相关合并症
   • - 直接原则：碳水化合物、脂类、蛋白质、纤维、维生素和矿物质；能源需求；消费要求。
   • - 水的要求。
   • - 食品。
   • - 规定的益生元和益生菌饮食的描述和理由。
   • - 烹饪技术：保护益生元和益生菌饮食的特性。
   • - 益生元和益生菌含量高的食物的最佳分配和交换。
   • - 在特定情况下喂食。

   在 IG 和 CG 中，视觉支持资源将在既定会话的开发过程中使用。

   4.3.第3座

   最后，为了评估干预的有效性，将评估营养、心脏代谢和精神病理学领域的改变。 为此，研究人员将进行人体测量测定、临床评估、粪便培养性能和饮食模式研究，正如研究人员在上面评论的那样。

   同样，在这个区块中，将提供在区块 2 中处理的内容的教育强化（在 IG 和 CG 中），在区块开始后的三个月和五个月，IG 每 15 天一次，CG 每月一次。

   一旦干预结束，将对收集到的数据进行分析，最终形成科学成果并撰写研究报告。

5. 结果

   5.1.预期结果和产出

   首先，预计将获得确定研究参与者最佳饮食模式的必要信息，从而允许开发适合研究人群的益生元和益生菌含量高的营养干预措施。

   同样，目的是确保所有参与者通过调整喂养方式改善他们的健康状况，培养适应每个患者条件的更健康的生活方式。

   最后，预计将证明具有高益生元和益生菌含量的适当饮食调节可显着改善参与者的营养状况，从而显着改善参与者的心脏代谢，这是由微生物群-肠道-大脑介导的轴。 此外，假定达到一定程度的证据，允许建立营养管理作为精神分裂症谱系障碍患者的有效治疗干预，在其任何变体中。

6. 道德和法律影响

6.1.风险收益分析

先验地，由于干预将基于专家意见并建立在坚实的科学基础上，因此不认为本研究的参与者可能会暴露于任何风险或不适，除了常规的健康监测和控制。 从这个意义上说，应该指出的是，大多数建立的控制措施都是通过非侵入性测试（经过验证的问卷和量表、人体测量、粪便培养等）确定的，从而最大限度地减少了干预开发过程中造成的不适。 另一方面，作为一种侵入性措施，应强调静脉穿刺采血可能产生的副作用。 这种影响很少出现，但如果出现，包括头晕、疼痛或血肿等。

就收益而言，无论参与者是被分配到 IG 还是 CG，所进行的干预类型，无论是传统的饮食建议还是具有高益生元和益生菌含量的教育计划，都将寻求改变生活方式，使之更健康那些，由饮食结构的改善介导。

此外，如果分配给 IG 的参与者明显在营养、心脏代谢和精神病理学方面取得显着成果，那么将为卫生系统找到一种具有成本效益的解决方案，使被诊断患有精神分裂症谱系障碍的人能够获得生活方式改善计划和更好的精神药理学治疗耐受性。 这一发现可以减少因需要调整剂量和/或相关的身体健康问题而需要的精神科咨询次数。 通过这种方式，将为该精神病人群中高发病率的可及性（地理、经济等）、功能障碍程度和死亡率等问题提供解决方案。

6.2.道德原则

该研究将按照赫尔辛基宣言（1964 年）、欧洲委员会人权和生物医学公约（1997 年）、联合国教科文组织世界人类基因组和人权宣言（1997 年）中确立的基本原则进行。 研究还将遵循西班牙立法规定的要求（12 月 5 日关于保护个人数据和保障数字权利的第 3/2018 号组织法和 11 月 14 日第 41/2002 号法律），这是规范患者自主权和在临床信息和文件领域的权利和义务。 本研究的主要研究者分析的所有信息都受到专业保密的保护。

在任何情况下，每个参与者都将被分配一个代码作为注册表，其中所有相关数据将以匿名方式机械化，将对数据库的访问限制为与研究开发相关的人员，事先授权负责它的调查员。

6.3. 知情同意 数据将仅从先前签署知情同意书的受试者收集，该表格包含在患者/法定代表信息表（附件：附件 I 和 II）中，包含在研究项目的介绍中。